[发明专利]增加结合白蛋白药物安全性和效应力的方法和组合物

说明书

交叉引用相关申请

此申请要求2005年3月2日提交的美国专利申请第60/ 657,427号的优先权，该专利通过引证在此全部并入本文。

技术领域

概括地说，本发明是有关增加结合白蛋白药物的安全性和效 应力的方法，例如结合白蛋白药物用作抗癌，抗感染的或抗高血 压的药物。本发明尤其是有关于使用Salus^TM化合物的方法，即， Salus^TM化合物和结合白蛋白药物竞争性结合于人血清白蛋白的 IB结合位点上。结合化合物连同结合白蛋白药物能增加了药物 的安全性和效应力，而且能达到它们所需的效果。通过给药有 效剂量的Salus化合物，此有效剂量的Salus化合物能和结合白蛋 白药物相竞争地结合于IB结合位点上，这样便能充分地增加药物 的效应力。此外，因为药物在非常低的剂量条件下，将同样具有 效应力，所以它的安全性也是最佳化的。本发明也公开了Salus 化合物和结合白蛋白药物相联合的组合物。

背景技术

人血清白蛋白(HSA)是循环系统中主要的蛋白质，它在血 浆中的浓度范围为30到50mg/ml(近似0.6mM)。除了血清白蛋 白在循环系统中的主要作用，总白蛋白的40％以上是血管外的。 人血清白蛋白是一种大分子量蛋白质，具有66,500的分子量， 它在结构上具有I，II和III重复的同源结构域。每种结构域依次组 成两个亚结构域(IA，IB，IIA，IIB，IIIA，IIIB)。白蛋白占到 血浆胶体渗透压的80％，并且维持血液pH值，同时白蛋白具有结 合和运输过多的生物学上和制药上的化合物的超常能力。由于白 蛋白的药物结合活性，它被认为是药剂吸附，分布，代谢和排泄 (ADME)的主要决定因素。有关白蛋白的原子结构，结合亲合力 和主要负责那些结合性质的特异区域的详细说明在以前的专利 中已公开，例如，1993年5月25号提交的美国专利申请08/ 448,196，现在美国专利号为5,780,594，于1997年12月3号提 交的美国专利申请08/984,176，现在美国专利号为5,948,609和 于2005年4月5号归档的美国专利申请10/506,043，和作为美 国专利附录发行号为2005/0182246或WO 2003/074128发表的 专利。上述所有专利通过引证在此并入本文。

由于白蛋白在血液中的作用和它与其他药物的相互作用以 及在药物对靶目标的专一性和多样的生理学过程，例如代谢，生物 利用度等等，之间的相互作用，调节药物同人血清白蛋白的相互 作用是非常必要。所有这些都会影响达到所需的有益治疗目标， 即获得有益的效果同时具有最小的副作用。最近，对白蛋白和某 些药物，例如与喜树碱，之间的关联性做了研究，但是这些研究 没有集中在人血清白蛋白的特殊结合区域，因此这些研究没有得 到可以明显改善特殊药物的有效性及改善病人在较小和更多可 耐受的剂量的条件下，获得有效治疗的能力。这些研究在如下文 章中有记载，例如，J.Med.Chem.1994，37：40-46；J.Med.Chem. 2000，43：3970-3980；生物化学，1994，33，10325-10336；分析生 物化学212：285-287(1993)和美国专利附录发行2002/0193318， 所有上述文章通过引证在此并入本文。

因此，药物和人血清白蛋白交互作用的重要性在大部分药物 设计和药剂研制上都没有被考虑到。由此造成的结果是许多药物 的案例，即在动物试验期间是可行的，但是在人临床试验中却是 失效的。正如在药物释放方面的专家指出的，“不合需要比例 的具有较好生物活性化合物，在药物发展的接下阶段将不能发挥 作用，主要是因为不适当的药物代谢动力学和药效的属性......在 药物动力学四个方面(吸收，分配，代谢排泄)中，分配是唯一受白 蛋白调节的，因为大部分的药物进入血浆和到达它们的靶目标都 要结合到白蛋白上”G.Colmenarejo，Medicinal Research Reviews， Vol 23，No.3，275-301，2003。由于没有考虑白蛋白的重要性质， 结果造成数百万元研究经费的浪费。药物在动物试验时，是有效 的，但当在人血液中給药时，由于没有考虑人血清白蛋白的特殊 性质以及它如何影响药物在人体中的释放，所以导致药物应用于 人是失效的。