[发明专利]稳定的纳米粒制剂

说明书

本发明涉及溶解性差的药物的药学上稳定的纳米粒制剂。本发明还涉 及这类制剂的制备方法。

发明背景

许多生物活性化合物的配制中的一个主要问题是它们较差的水溶解 性或水不溶性。水不溶性或水溶性差的生物活性剂的口服制剂经常显示出 差的和不稳定的生物利用率。因此，通常需要药物的小颗粒制剂以使得表 面积最大化，并因此使得活性剂的生物利用率和溶出速率最大化。含有在 混悬剂中的药物纳米粒(即平均粒度通常低于约1000纳米(nm)的颗粒)的组 合物成功地增加了溶解性差的药物的生物利用率。

所希望的是，水不溶性或水溶性差的活性物质在配制后是稳定的。对 于任何混悬剂、尤其是对于纳米粒混悬剂(纳米混悬剂)而言，存在两种失 稳定过程是混悬剂稳定需要对抗的。这些过程是颗粒聚集或絮凝以及奥斯 特瓦尔德熟化(由于储存期间温度波动引起溶解度变化而导致)引起的颗粒 生长。药物溶解度对温度越敏感，混悬剂就越易于出现奥斯特瓦尔德熟化 所引起的颗粒生长。常规的纳米混悬剂(通常是在液体载体中的混悬剂)通 过吸附在药物颗粒表面的表面改性剂(例如非离子型表面活性剂或聚合物) 来对抗聚集作用从而稳定。由于从药物颗粒表面伸出的表面改性剂的聚合 链之间的空间相互作用而产生排斥作用，这类表面改性剂稳定了药物颗粒。 这一效应取决于颗粒上表面活性剂/聚合物吸附层的性质、厚度以及完整 性。表面改性剂也可以起到对抗晶体生长的稳定作用，其中聚合物或非离 子型表面活性剂在晶体表面形成网状薄膜，使得晶体只能穿过网孔而生长， 从而减缓了晶体的生长。所述的膜越紧密、网孔越少，其屏障性能和对抗 晶体生长从而稳定颗粒的能力就越强。虽然如此，某些纳米混悬剂制剂即 使在存在表面稳定剂或改性剂时也易于出现活性剂颗粒聚集，例如当制剂 被加热至高于表面稳定剂的昙点的温度时。在高于其昙点时，表面稳定剂 从纳米粒上解离出并沉淀，使得纳米粒未被保护。然后，未被保护的纳米 粒可聚集成颗粒簇。当冷却时，表面稳定剂可重新溶于溶液中，然后覆盖 在已聚集的颗粒上并阻止它们解离为更希望的较小颗粒。

因此，本发明的目的是提供稳定的、不需要使用表面改性剂或稳定剂 的纳米粒制剂。

发明概述

本发明涉及药学上稳定的纳米粒制剂，其含有平均粒度低于约1000nm 的溶解性差的药物颗粒以及固体或半固体分散载体。

本发明还提供了本发明的稳定纳米粒制剂的制备方法及其使用方法。

发明详述

本发明的纳米粒制剂的一个重要特征是，它们能够在药物颗粒表面没 有吸附表面改性剂或稳定剂的情况下是稳定的。与常规的纳米混悬剂不同， 本发明制剂的稳定机理不涉及表面现象。通过对药物颗粒活动性的物理作 用，固体或半固体载体作为对抗聚集的稳定剂起作用。当载体于室温形成 固体时或具有非常粘稠的半固体的稠度时，它停止或减缓了药物颗粒的运 动，从而防止了药物颗粒的聚集。通常已知的是，混悬剂的稳定性随着载 体或分散介质粘度的增加而增加。固体或半固体载体也形成了对抗颗粒生 长的物理屏障。非多孔性固体或半固体基质的紧密堆积结构使晶体没有生 长的空间。此外，与药物在液体载体中的溶解度相比，药物在固体或半固 体基质中的溶解度对小的温度变化较不敏感，因此，半固体或固体混悬剂 对奥斯特瓦尔德熟化引起的晶体生长也较不敏感。

本发明的“溶解性差的药物”是水溶解性差的药物，即，在生理pH 值(2-7.5)下溶解度低于约10mg/ml。药物的水溶解度优选低于约5mg/ml， 更优选低于约1mg/ml，最优选低于约0.1mg/ml。药物混悬在熔融温度的 分散载体或基质内。因此，如本文所用的溶解性差的药物在处于熔融温度 (即处于或高于固体或半固体分散载体的熔点)的分散载体中也具有差的溶 解性。优选药物在熔融分散介质中的溶解度低于约3mg/g，更优选低于约 1mg/g，最优选低于约0.5mg/g。

在优选的实施方案中，本发明的纳米粒制剂含有平均粒度低于约 1000nm、优选低于约750nm、更优选低于约600nm、特别是低于约500nm 的溶解性差的药物的纳米粒。在另一项优选的实施方案中，本发明的纳米 粒制剂含有其中至少90％、更优选至少95％的药物颗粒具有低于约 1000nm的粒度的溶解性差的药物。

本发明的纳米粒制剂中，溶解性差的药物的量为约0.001％至约30％ 重量。在优选的实施方案中，溶解性差的药物的量为约1％至约20％重量。