[发明专利]3－(3－(3－甲氧基－4－(唑－5－基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)－四氢呋喃－3－基酯的多晶型

说明书

技术领域

本发明涉及3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的多晶型、其制备方法、其药物组合物及其使用方法。

发明背景

本发明涉及具有以下结构的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(在下文中称为“化合物1”)的多晶型：

本发明还涉及制备化合物1的多晶型的方法。

化合物1是可用于治疗IMPDH-介导的疾病的强效IMPDH抑制剂。美国专利第5,807,876、6,054,472、6,344,465和6,541,496号(在下文中称为“化合物1专利”)中公开了化合物1、其组合物及其使用方法，通过参考将上述专利的全部公开内容并入本文。

发明概述

本发明提供化合物1的五种多晶型，即A1型、B2型、C3型、D4型及E5型。本发明还涉及制备这些多晶型的方法。本发明还涉及这些多晶型在治疗方法和在制备包含该多晶型的药物组合物中的用途。本发明还涉及化合物1的无定形形式，以及制备该无定形形式的方法。

附图简要说明

图1是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1型的x-射线粉末衍射图(XRPD)。

图2是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的B2型的XRPD。

图3是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的C3型的XRPD。

图4是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的D4型(盐酸盐)的XRPD。

图5是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的E5型(盐酸盐)的XRPD。

图6是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的D4型(盐酸盐)的差示扫描量热法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)的组合。

图7是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的E5型(盐酸盐)的DSC热分析图。

图8是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1型的DSC热分析图。

图9是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的B2型的DSC热分析图。

图10是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的C3型的DSC热分析图。

图11是无定形的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的XRPD。

图12是无定形的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的DSC热分析图。

发明详述

3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物1)是可用于治疗IMPDH-介导的疾病的强效IMPDH抑制剂。已经鉴定了化合物1游离碱的三种多晶型(A1型、B2型和C3型)。也已经鉴定了化合物1盐酸盐的两种多晶型(D4型和E5型)。

本发明的多晶型可以外消旋体、外消旋混合物及非对映体混合物的，所有可能的异构体及其混合物被包含于本发明内。

根据一个实施方案，本发明提供化合物1的A1多晶型、B2多晶型、C3多晶型、D4多晶型和E5多晶型，其具有如本文中化合物1结构中所示的(S)立体化学。

根据一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1多晶型。

根据另一个实施方案，本发明提供实质上纯的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1多晶型，其中该多晶型包含少于约5％重量的无定形形式。

根据另一个实施方案，本发明提供化合物1的A1多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约21.8度2-θ处的峰位置。