[发明专利]包含活性成分、泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性剂和二醇的混悬制剂、其用于生产治疗眼科病症的药物的用途

说明书

发明背景

本发明涉及用于治疗眼科病症的药物组合物。具体而言，本发明涉及奈帕芬胺和其它眼科药物的局部给药的混悬制剂。

奈帕芬胺也称为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。美国专利号5,475,034中公开了局部应用奈帕芬胺和3-苯甲酰基苯乙酸的其它酰胺和酯衍生物来治疗眼科炎症和疼痛。根据该′034专利，包含3-苯甲酰基苯乙酸衍生物的组合物可制成多种可局部给药的眼科组合物，例如溶液、混悬液、凝胶剂或软膏。该组合物任选的包含防腐剂，例如苯扎氯铵；和增稠剂，例如卡波姆、羟乙基纤维素或聚乙烯醇。但是，该′034专利未公开任何包含泊洛沙姆或美洛沙泊(meroxapol)表面活性剂和丙二醇的组合的奈帕芬胺或其它眼科药物的制剂。

有时试图增加局部给药的药物的角膜通量。许多二醇类、包括丙二醇是已知的“渗透增强剂”。参见例如，美国专利号6,765,001。该专利公开了用于皮肤局部施用的皮质激素制剂。该参考制剂包含作为皮肤渗透增强剂的丙二醇。

也已经在寻找用于眼科局部给药的药物的角膜渗透增强剂。参见例如，美国专利号5,369,095，其公开了作为角膜渗透增强剂的十二烷基麦芽苷的应用。也参见美国专利号6,630,135和6,835,392，其除了十二烷基麦芽苷之外还公开了其它用于粘膜组织的渗透增强剂。这些渗透增强剂的目的是增加局部给药的药物的角膜渗透。 

泊洛沙姆、美洛沙泊和poloxamine表面活性剂是已知的。它们用于隐形眼镜的护理液和治疗性的眼科组合物，包括抗炎组合物。参见例如，美国专利号6,037,328；6,544,953；6,486,215；和5,631,005。

虽然泊洛沙姆和美洛沙泊表面活性剂(包括那些市售的如Pluronic^和Pluronic^R表面活性剂)和丙二醇分别已知可用于局部给药的眼科组合物，但它们还没有与奈帕芬胺组合应用过，并且它们对微溶于水的眼科药物的角膜渗透的组合效果还未被公开。

发明简述

本发明的组合物是奈帕芬胺或其它微溶于水的眼科药物的水性混悬组合物。本发明的组合物包含泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性剂与二醇张力调节剂的组合。与常规的混悬组合物不同，本发明的组合物不包含水溶性的聚合物助悬剂或增粘剂例如聚羧乙烯。

包含泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性剂与丙二醇的组合的微溶于水的眼科药物的混悬组合物与不含该赋形剂组合的类似组合物相比显示出明显更高的所述药物的角膜渗透性。

发明详述

除非另有说明，所有成分的浓度以重量/体积百分比的单位(％w/v)来表示。

如本文所用的“微溶于水”或“微溶的眼科药物”是指药物于25℃下在水中的溶解度范围为0.001-0.05％。

本发明的水性组合物包含药用有效量的奈帕芬胺或其它微溶的眼科药物。奈帕芬胺是已知的非甾体抗炎化合物。其可以通过已知方法制造。参见，例如美国专利号5,475,034和4,313,949，其全部内容引入本文作为参考。本发明的奈帕芬胺组合物通常包含0.01-0.3％(w/v)的奈帕芬胺，优选0.03-0.1％(w/v)的奈帕芬胺。

利用本发明的具有增强的角膜渗透的组合物，奈帕芬胺不仅可用于治疗眼表面、而且还可治疗眼睛后部的眼科病症。例如，本发明的局部给药的奈帕芬胺组合物可用于治疗眼表面的疼痛、眼葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、角膜炎、外科手术诱导的炎症、眼内炎、虹膜炎、萎缩性黄斑变性、视网膜色素变性、医源性视网膜病变、视网膜撕裂和穿孔、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、镰状红细胞视网膜病变、视网膜静脉和动脉阻塞、视神经病、渗出性黄斑变性、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、睫状体炎、镰状红细胞视网膜病变和翼状胬肉。

该组合物可包含除奈帕芬胺之外的其它微溶的药物化合物。例如，本发明的组合物可包含微溶的碳酸酐酶抑制剂，例如布林唑胺；抗真菌药物，例如那他霉素；磷酸二酯酶IV(PDE-IV或PDE-4)抑制剂，例如罗氟司特；受体酪氨酸激酶抑制剂；甾类化合物，例如氟米龙、氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、氯替泼诺或甲羟松；或微溶于水的非甾体抗炎药物。所有上述均为已知化合物且可通过已知方法制造。

除了至少一种微溶的眼科药物外，本发明的组合物还包含式I的泊洛沙姆非离子型表面活性剂或式II的美洛沙泊非离子型表面活性剂：