[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2和TrkB激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。

背景技术

蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分列表包括：受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如c-RAF、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性紊乱以及免疫和神经系统不恰当的激活引致的疾病。

本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此被期望可用于治疗与激酶相关的疾病。

发明概述

在一个方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物，以及该化合物可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)，

其中：

n选自0、1和2；

m选自0、1和2；

Y₁选自N和CR₅；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

Y₂选自O和S；

R₁选自氢和C_1-6烷基；

R₂选自氢和C_1-6烷基；

R₃选自氢、卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基；

R₄选自-NR₅C(O)R₆和-C(O)NR₅R₆；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；其中R₆选自C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；其中R₆的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤代基、羟基、-NR₅R₅、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基C_5-10杂芳基C_0-4烷基、C_3-8杂-环C_0-4烷基和C_3-8杂-环C_0-4烷氧基；其中R₆的任意杂芳基或杂环烷基取代基任选被1-3个独立地选自C_1-6烷基和羟基-C_1-6烷基的基团取代；