[发明专利]包含透明质酸和谷氨酸的N－衍生物的抗增生共轭物

说明书

发明领域

本发明涉及具有抗增生活性的透明质酸的酯化共轭物。

背景技术

已经测试了几种有机分子，已知其作为抗增生剂是有用的，但它们中的多种由于其高毒性、低溶解性和/或不合适的药物动力学参数而临床应用有限。

其中这些化合物是对二氢叶酸还原酶(DHFR)具有抑制活性的谷氨酸的N-衍生物，这些化合物组成了一族具有氨甲蝶呤作为母代化合物的抗增生剂。

这些药在几种疾病例如肿瘤、牛皮癣和类风湿性关节炎中是有效的。不过，它们的治疗用途强烈地受它们的高全身性毒性所限制。

在WO01/68105中发现，以上DHFR抑制剂的毒性问题可以通过使它们与多糖共轭而解决。实际上，由此获得的共轭物仍然被赋予抗增生活性，但同时具有表现出令人惊讶的较低毒性的优点。

发明内容

本发明人现在发现，当透明质酸和WO01/68105中所述的谷氨酸的N-衍生物之间的共轭物在透明质酸的剩余伯羟基上被氨基酸、肽、脂肪酸、芳基脂肪酸和/或芳香酸进一步酯化时，观察到它们的抗增生活性显著且出人意料地大大提高，并且其毒性降低。

附图说明

图1表示实施例4中获得的HA-6-Br的¹³C-NMR谱；

图2表示实施例5中获得的HA-Cl的¹³C-NMR谱；

图3表示实施例19中获得的HA-MTX的¹³C-NMR谱。

具体实施方式

本发明的第一目的在于透明质酸的新共轭物，其中，透明质酸的N-乙酰基-D-葡糖胺单元的伯羟基被选自氨基酸、肽、脂肪酸、芳基-脂肪酸和芳香酸的化合物A的羧基和式(I)的谷氨酸的N-衍生物的α-或γ-羧基两者所酯化：

式(I)

其中：

R₂和R₄彼此独立地表示：-NH₂，-OH，-OCH₃，C₁-C₅烷基，＝O；

X和Y表示：-C(R₅)＝，-CH(R₅)-，-NH-，-N＝，其中R5表示：-H，C₁-C₅烷基；

Z表示：-CH(R₁₀)-，-N(R₁₀)-，-O-，其中R₁₀表示：-H，C₁-C₅烷基，C₁-C₅烯基，C₁-C₅炔基，带有1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元杂环；

Ar表示：1，4-苯基，与一个或多个5-6元芳香环稠合的1，4-苯基，与一个或多个5-6元杂环稠合的1，4-苯基，其中所述基团可以被以上定义的R₂取代，

环A和B彼此独立地可以是芳香或非芳香性的。

这些化合物在WO01/68105中已经有所描述。

优选地，式(I)的化合物是式(I)所表示的氨甲蝶呤(MTX)，其中R₂和R₄是-NH₂；环A是芳香性的；环B是芳香性的，并且X和Y是：-N＝；Z是-N(CH₃)-；Ar是1，4-苯基。

更优选的式(I)化合物是属于以下子集的那些：

-式(I)所示的子集1，其中R₂和R₄是-NH₂或-OH；

此时R5表示：-H，-CH₃；环A是芳香性的；Z选自：-CH(R₁₀)-，-N(R₁₀)-；R₁₀表示：-H，C₁-C₅烷基，C₁-C₅烯基，C₁-C₅炔基。

-式(I)所示的子集2，其中R₂是＝O和R₄是-NH₂；环A不是芳香性的；环B是芳香性的，并且X和Y是-N＝；Z是-N(R₁₀)-，其中R₁₀表示：-H或-CH₃；Ar是1，4-苯基。