[发明专利]5’－磷酸吡哆醛的静脉制剂以及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及5’-磷酸吡哆醛的药用制剂，并且尤其是适合于静脉给药的制剂。

背景技术

5’-磷酸吡哆醛(P5P)可用于治疗和预防多种疾病，例如高血压、脑血管疾病、心血管疾病以及糖尿病。参见例如美国专利第6,051,587；6,417,204；6,548,519；6,586,414；6,605,612；6,667,315；6,780,997；6,677,356；6,489,348以及6,043,259号。

5’-磷酸吡哆醛的静脉制剂在现有技术中是已知的。然而，5’-磷酸吡哆醛水溶液的稳定性很差。而且，其在溶液中高度光敏感，并且在粉末形式下程度(degree)更差。因此，现有技术的5’-磷酸吡哆醛静脉制剂需要包含防腐剂，用于改善稳定性并用于增长保存期。然而，这样的防腐剂常常引起不期望的副作用并且未解决5’-磷酸吡哆醛的光敏感性问题。而且，这样的防腐剂常常不适用于药品注册审批(regulatory approval)。

本发明提供了新型5’-磷酸吡哆醛的静脉制剂，其不易于降解并且不需要包含防腐剂。该静脉制剂表现出改善的药物代谢动力学分布(图)。

发明内容

一方面，本发明提供了一种5’-磷酸吡哆醛的冻干制剂，其通过冻干浓度高于添加物浓度的5’-磷酸吡哆醛和氢氧化钠的已冷冻的无菌水溶液而制备。

在本发明的一个具体实施方式中，该溶液的pH值在7.0和7.3之间。

在本发明的另一个具体实施方式中，该冻干制剂进一步包含甘露醇。

另一方面，本发明提供了一种包含5’-磷酸吡哆醛的可注射制剂，其利用适合于静脉给药的无菌载体由根据本发明的冻干制剂重组。

在本发明的一个具体实施方式中，该无菌载体是注射用水。

另一方面，本发明提供了一种用于制备5’-磷酸吡哆醛的冷冻制剂的方法，包括以下步骤：(a)制备包含5’-磷酸吡哆醛、氢氧化钠的无菌溶液，所述溶液具有在7.0和7.3之间的pH值；(b)冷冻该溶液；以及(c)冻干该已冷冻的溶液。

在本发明的另-个具体实施方式中，该无菌溶液进一步包括甘露醇。

在本发明的另一个具体实施方式中，该无菌溶液包含浓度高于添加物浓度的5’-磷酸吡哆醛。

另一方面，本发明提供了一种试剂盒，可用于制备根据本发明的可注射制剂，该试剂盒包括说明书及分装在容器中的：(a)根据本发明的5’-磷酸吡哆醛的冻干制剂；以及(b)适合于静脉给药的无菌载体。

在本发明的一个具体实施方式中，该试剂盒包括作为无菌载体的注射用水。

在本发明的另一个具体实施方式中，该试剂盒进一步包括用于所述可注射制剂的容器，确定所述容器的尺寸以有助于制备所选体积和浓度的所述制剂。

另一方面，本发明提供了根据本发明的冻干制剂的用途，用于制备适合于向需要用5’-磷酸吡哆醛治疗的患者给药的可注射制剂。

另一方面，本发明提供了一种治疗需要用5’-磷酸吡哆醛治疗的患者的方法，包括静脉给予根据本发明的可注射制剂。

另一方面，本发明提供了一种降低与口服5’-磷酸吡哆醛或其药用盐相关的恶心和呕吐发生率的方法，所述方法包括给予有效量的根据本发明的可注射制剂的步骤。

另一方面，本发明提供了根据本发明的可注射制剂的用途，用于降低与口服5’-磷酸吡哆醛或其药用盐相关的恶心和呕吐发生率。

另一方面，本发明提供了一种治疗经受外科手术且需要用5’-磷酸吡哆醛治疗的患者的方法，包括静脉给予根据本发明的可注射制剂。

另一方面，本发明提供了根据本发明的冻干制剂的用途，用于制备适合于给予经受外科手术且需要用5’-磷酸吡哆醛治疗的患者的可注射制剂。

在发明的一个具体实施方式中，该外科手术是冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉介入术(PCI)。

附图说明

图1是对于单次静脉剂量为1、5、10以及20mg/kg的血浆5’-磷酸吡哆醛，对比了所测得的平均血浆5’-磷酸吡哆醛浓度与时间的一个线图。

图2是对于单次静脉剂量为1、5、10以及20mg/kg的血浆5’-磷酸吡哆醛，对比了基线调整的平均血浆5’-磷酸吡哆醛浓度与时间的一个线图。

图3是对于单次静脉剂量为1、5、10以及20mg/kg的血浆5’-磷酸吡哆醛，对比了基线调整的平均血浆5’-磷酸吡哆醛对数浓度与时间的一个线图。

图4是对于单次静脉剂量为1、5、10以及20mg/kg的血浆5’-磷酸吡哆醛，对比了所测得的平均血浆吡哆醛浓度与时间的一个线图。