[发明专利]制备二苯基丙氨酸衍生物的不对称氢化反应

说明书

技术领域

本发明涉及不对称氢化反应方法以及，更特别地，涉及手性-二膦铑均相氢化催化剂的使用，以在这种不对称氢化反应方法中达到改进的催化剂装填和更短的反应时间。

背景技术

非自然α-氨基酸为活性药物组分(APIs)的合成形成了一类重要的构件。例如可通过加入一种或多种这类氨基酸提高肽和类肽APIs的新陈代谢稳定性，以及由此的生物可利用率。非自然α-氨基酸可被进一步分类为多个结构子类型，包括3，3-二芳基丙氨酸(I)，典型地，其中两个芳基取代基相同。这些化合物的多种应用已有报道。例如已将3，3-二苯基丙氨酸残基加入到凝血酶抑制剂(Cody等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2497-2502)、II a因子对抗物(WO 2004073747)以及HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂(WO 2004056764)中。

3，3-二芳基丙氨酸在新型API中的使用驱动了对可提供单一对映体形式的高效、可规模生产和经济的合成路线的需要。文献中已报道的现有路线有多个缺点。Josien等人(Tetrahedron Lett.，1991，32，6547-6550)报道的合成(S)-二苯基丙氨酸的路线要求使用化学当量的手性辅助物和低温烷基化步骤。Beylin等人(US 5198548)报道的典型的拆分3，3-二苯基丙氨酸和其取代的类似物的方法为固有低效率的，要求处置或后处理不需要的对映体，在制造规模上更加剧了这种缺点。因此，需要更有效的方法以得到具有合适的保护和/或活化基团的(S)-或(R)-3，3-二芳基丙氨酸及其衍生物以使其在API合成中得以应用。

不对称催化将提供具有吸引力的可选择的合成方法以克服这些缺点，但是提出了寻找具有工业上可行的方法所需的足够选择性和活性的合适手性催化体系的挑战。本领域技术人员可能认为烯酰胺前体(II)的催化不对称氢化反应是潜在的解决方法，但是未报道过这类成功的路线。作为四取代的烯烃，烯酰胺(II)与通式(III)所示的标准三取代的烯酰胺相比，作为氢化反应底物具有低得多的活性。由DuPhos铑配合物和其他手性二膦配体催化的后一类化合物的不对称氢化反应，公知为制备宽范围的3-芳基丙氨酸衍生物的优选方法。(代表性的参考文献，见Burk等人，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，10125-10138；Pye等人，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，6207-6208)。Burk(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，9375-76)和Turner组(J.Am.Chem.Soc.，2004，126，4098-4099)也使用铑-DuPhos和铑-BPE基催化剂，采用通式(IV)所示烯酰胺的不对称氢化反应制备β-甲基苯基丙氨酸衍生物。虽然有用，但这些方法依赖于使用高催化剂装填，高反应压力和漫长的反应时间。

发明内容

发明人公开了通式II所示的庞大的3，3-二芳基烯酰胺的不对称氢化反应方法，这种方法较之使用衍生自DuPhos和BPE配体的催化剂的方法，既可达到高的对映选择性又可达到改进的活性。由于该方法的高活性和选择性，所需催化剂装填量更低，加工时间更短，两者均可提供相当的成本节约。