[发明专利]纳米微粒双膦酸盐组合物

权利要求书

1.双膦酸盐组合物，包含：

(a)有效平均粒径小于约2000nm的至少一种双膦酸盐颗粒；和

(b)至少一种表面稳定剂。

2.权利要求1的组合物，其中，双膦酸盐选自阿仑膦酸盐、cimadronate、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、奥帕膦酸盐、奈立膦酸盐、利塞膦酸盐、peridronate、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐，其药学可接受的盐，其药学可接受的酸，及其混合物。

3.权利要求2的组合物，其中，双膦酸盐是阿仑膦酸钠或阿仑膦酸钠三水合物。

4.制成可注射剂型的权利要求1到3任一的组合物，其中，双膦酸盐与多价阳离子复合。

5.权利要求4的组合物，其中，多价阳离子选自二价阳离子，其中，阳离子选自Ca⁺⁺、Zn⁺⁺或Mn⁺⁺等，难溶于水的盐，难溶于水的酯，和难溶于水的前药。

6.制成可注射剂型的权利要求1到5任一的组合物，其中，组合物通过注射形成了用于延缓双膦酸盐释放的皮下或肌内贮库。

7.制成可注射剂型用于肌内或皮下注射的权利要求1到6任一的组合物，其中，组合物中双膦酸盐的浓度范围从约0.1％直至约60％(w/v)。

8.权利要求1到7任一的组合物，其中，双膦酸盐剂量是约1.5到约6,000μg/kg体重。

9.权利要求6的组合物，其中，延缓释放经历的时间选自：直至约1周，直至约2周，直至约3周，直至约4周，直至约1个月，直至约2个月，直至约3个月，直至约4个月，直至约5个月，直至约6个月，直至约7个月，直至约8个月，直至约9个月，直至约10个月，直至约11个月，直至约12个月，直至约18个月，直至约2年，直至约30个月，直至约3年，直至约3年半，直至约4年，直至约4年半，和直至约5年。

10.权利要求1到9任一的组合物，其中，双膦酸盐颗粒大小选自：小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。

11.权利要求1到10任一的组合物，进一步包含生物可降解聚合物，脂质复合物，油溶液，或其组合。

12.权利要求1到11任一的组合物，进一步包含螯合剂。

13.权利要求12的组合物，其中，螯合剂选自α-羟基脂肪酸，棕榈酸，植酸，(乳铁蛋白)，α-羟基酸，腐殖酸，胆汁酸，胆汁提取物，胆红素，胆绿素，乙二胺四乙酸和乙二醇双-(β-氨基乙基醚)-N，N，N，N1-四乙酸(″EGTA″)，EDTA衍生物，EGTA衍生物，不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸衍生物，叶酸，叶酸衍生物，和丙氨酸二乙酸。

14.权利要求1到13任一的组合物，其中，当口服施用时，双膦酸盐颗粒被延迟双膦酸盐溶出的pH-敏感性涂层包衣。

15.权利要求1到14任一的组合物，进一步包含辛酸钠。

16.权利要求1到15任一的组合物，包含至少两种不同群体的双膦酸盐颗粒的混合物，它们具有不同的体外溶出曲线。

17.权利要求1到16任一的组合物，其中，组合物进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂、载体或其组合。

18.权利要求1到17任一的组合物，其中，至少一种表面稳定剂的存在量选自约0.5％到约99.999％重量，约5.0％到约99.9％重量，和约10％到约99.5％重量，基于双膦酸盐和至少一种表面稳定剂的总组合干重，不包括其它赋形剂。