[发明专利]纳米微粒双膦酸盐组合物

说明书

发明领域

本发明涉及纳米微粒双膦酸盐组合物，包括含纳米微粒双膦酸盐的多颗粒或整体式口服控释组合物和可注射制剂。该组合物可用于治疗哺乳动物尤其是人的与异常骨吸收有关的疾病。

发明背景

A.关于双膦酸盐的背景

本发明的方法和组合物包含双膦酸盐。本发明的双膦酸盐也可替换地称为″双膦酸盐化合物″。双膦酸盐是用于强化骨骼的一类药物。骨处于骨再塑的恒定状态中，其中新骨由称为成骨细胞的细胞生成，而旧骨被称为破骨细胞的细胞除去。双膦酸盐抑制破骨细胞的骨去除(再吸收)。双膦酸盐用于治疗骨质疏松和诸如转移性乳腺癌、多发性骨髓瘤和佩吉特氏病等疾病导致的骨痛。双膦酸盐包括FOSAMAX^(阿仑膦酸钠)、AREDIA^(帕米膦酸钠)、ACTONEL^(利塞膦酸钠)、B0NIVA^(伊班膦酸钠)、DIDRONEL^(依替膦酸盐)和ZOMETA^(唑来膦酸)。该化合物也用于治疗皮质类固醇治疗引起的骨质疏松。

1.关于阿仑膦酸盐的背景

阿仑膦酸钠，它在商业上以FOSAMAX^出售，是一种作为破骨细胞-介导的骨吸收特异性抑制剂起作用的双膦酸盐。双膦酸盐是与骨内发现的羟磷灰石结合的焦磷酸盐的合成类似物。阿仑膦酸钠在化学上被称为(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。

阿仑膦酸钠的实验式是C₄H₁₂NNaO₇P₂·3H₂O，它的分子量是325.12。结构式是：

阿仑膦酸钠是白色结晶的不吸湿性粉末。它在水中可溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿中几乎不溶。

用于口服给药的FOSAMAX^片(Merck & Co.Railway，New Jersey)含有6.53、13.05、45.68、52.21或91.37mg阿仑膦酸单钠盐三水合物，它们分别是游离酸的5、10、35、40和70mg摩尔当量，还含有下列非活性成分：微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。FOSAMAX^10mg片还含有巴西棕榈蜡。

FOSAMAX^的缺点包括极差的生物利用度，在吸收上有进食/禁食的可变性，和显著的胃肠刺激。

关于阿仑膦酸钠的临床药理学机制，动物研究已经揭示了下列作用模式。在细胞水平上，阿仑膦酸盐优先定位在骨吸收部位，尤其在破骨细胞下。破骨细胞通常粘附在骨表面上，但却没有皱褶缘，所述皱褶缘标志着积极吸收。阿仑膦酸盐不干扰破骨细胞补充或附着，但它的确抑制破骨细胞活性。在小鼠中对放射性[³H]阿仑膦酸盐在骨内的定位所进行的研究表明，在破骨细胞表面上的吸收比在成骨细胞表面上的吸收高大约10倍。在大鼠和小鼠中施用[³H]阿仑膦酸盐后6天和49天分别检查骨，显示在阿仑膦酸盐之上形成了正常骨，所述阿仑膦酸盐掺入到了骨基质内部。虽然掺到了骨基质内，但阿仑膦酸盐也不是药理学活性的。因此，阿仑膦酸盐必需持续施用以在新形成的吸收表面上抑制破骨细胞。在狒狒和大鼠中的组织形态测定表明阿仑膦酸盐治疗减少了骨周转(即骨再塑位置的数量)。另外，在这些骨再塑位置上骨形成超过了骨吸收，导致骨量的递增。

关于阿仑膦酸盐吸收的药代动力学，相对于静脉内注射(IV)的参考剂量，在妇女中，剂量范围为5-70mg时，在通宵禁食后和标准早餐前2小时给药时，阿仑膦酸盐的平均口服生物利用度是0.64％。在通宵禁食后和早餐前2小时给药时，10mg片剂在男性中的口服生物利用度(0.59％)类似于在妇女中的口服生物利用度。

在49名绝经后妇女中进行了研究，调查定时就餐对阿仑膦酸盐生物利用度的影响。相对于吃饭前2小时给药，当在标准早餐前0.5或1小时施用10mg阿仑膦酸盐时，生物利用度降低了大约40％。在治疗和预防骨质疏松的研究中，当在早餐前至少30分钟给药时，阿仑膦酸盐是有效的。

无论阿仑膦酸盐在标准早餐后2小时给药或至多2小时给药，生物利用度都可忽略不计。与咖啡或橙汁同时施用阿仑膦酸盐降低生物利用度大约60％。