[发明专利]制备(αS,βR)－6－溴－α－[2－(二甲基氨基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇的方法

说明书

本发明涉及利用手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，通过旋光拆分从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。

6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇及其立体异构形式作为可用于治疗分枝杆菌病，特别是由致病的分枝杆菌，例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌，引起的分枝杆菌病的抗分枝杆菌剂，公开于WO2004/011436中。

对映异构体(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇相当于WO2004/011436中的化合物12(或A1对映体)，是治疗分枝杆菌病，特别是结核病的优选化合物。WO 2004/011436描述了利用手性色谱法从相当于(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A1对映体)和(αR，βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(A2对映体)的外消旋混合物的非对映异构体A中分离出它的方法。

为了确保供应用于研制和销售的(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，需要一种能以大的工业规模有效合成的方法。

因此，本发明的一个目的是提供一种以高产率和高对映体过量并且适合大规模工业操作的方式制备(分离)(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。

本发明涉及一种利用旋光拆分从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法。

试验了几年手性酸作为旋光拆分剂，用于从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中拆分(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。发现(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的旋光拆分并不简单，因为或是所得到的手性盐不形成结晶，或是不产生对映体过量。

我们出乎意料地发现，使用手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物作为拆分剂，成功地实现了具有两个彼此靠近的高度空间位阻的手性中心的化合物(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的旋光拆分，因为手性盐发生结晶，这使得从反应混合物中分离出该手性盐成为可能，还因为能够实现高的对映体过量。本发明的方法使得能够从含有所有4种对映异构体的混合物中分离出所要的(αS，βR)对映体。此方法还可以去除所要的(αS，βR)对映体中的其它工艺杂质。

术语对映体过量(e.e)是立体化学专业人员所熟知的。对于成分指定的摩尔或重量分数F(+)和F(-)(其中F(+)+F(-)＝1)的(+)和(-)对映异构体的混合物，F(+)的对映体过量被定义为F(+)-F(-)，对应体过量百分数则定义为100×[F(+)-F(-)]。

因此，本发明涉及手性的4-羟基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂4-氧化物或其衍生物作为拆分利用于从6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物中分离出(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。

6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇是下式化合物