[发明专利]非甾类抗炎药物与α－2－δ配体的协同组合

说明书

发明领域

本发明涉及非甾类抗炎药物(NSAID)与α-2-δ配体，特别是卡洛芬与α-2-δ配体，如加巴喷丁或普加巴林的组合。更具体而言，本发明涉及显示协同作用的NSAID与α-2-δ配体的组合以及这种组合用于哺乳动物，特别是狗、猫和马中疼痛和/或炎症的兽用治疗的用途。

发明背景

与NSAID在人类中的使用相比，NSAID在狗、猫和马中的使用被更多限制。因此，围绕NSAID在这些动物中使用的安全性和功效问题的兽药方面的经验和知识还不多。在兽药中，例如，NSAID最常见的适应症是退化性关节疾病(DJD)和骨关节炎，其在狗、猫和马中常常由各种疾病的发展以及关节的创伤性损伤引起。除了慢性疼痛和炎症的治疗外，NSAID还用于治疗狗、猫和马中的手术后急性疼痛。

NSAID已经在很多国家被批准用于狗(卡洛芬、酮洛芬、美洛昔康、保泰松、依托度酸)；猫(卡洛芬、酮洛芬、安乃近)和马(卡洛芬、酮洛芬、氟尼辛)中。然而，据报道，由于疾病的性质和严重程度不同，患者对NSAID，或变得对NSAID耐受。

卡洛芬(6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸)是被批准用于兽药中的NSAID。它在US3,896,145中公开，并广泛以Rimadyl销售。卡洛芬具有下列结构式：

根据体外、离体和体内测定，已知卡洛芬可抑制狗中的COX-2(WO98/50033，AJVR，1998，59，11，1441)，尽管其它报道表明可选择性的作用机理。它用于狗中治疗痛觉缺失、炎症和发热，特别是缓解与骨关节炎有关的疼痛和炎症，并控制与软组织和整形外科手术有关的手术后疼痛。它已经广泛用于狗和人的治疗(IrishVeterinary Journal，1999，52，11，606，Veterinary Record，2002，150，684，JAVMA，1997，210，10，1493，Vet Comp Orthop Traumatol，1997，10，122)。卡洛芬在某些国家已经法定用于猫中控制手术后疼痛。已经在马中对它进行了研究，且已被批准用于在马中治疗肌与骨骼疼痛和手术后疼痛。

已知在狗中，较之对COX-1同工酶，卡洛芬、特别是卡洛芬的(S)-对映异构体和相关化合物对COX-2同工酶具有令人吃惊且出人意料的高度选择性WO98/50033(129倍选择性)，American JournalVeterinary Research，2002，63，1，91(16.8倍选择性)，AmericanJournal of Veterinary Research，2001，62，11，1755(6.5倍选择性)，American Journal Veterinary Research，2000，61，7，802(1.75倍选择性)。据报道，与COX-1同工酶相比，对COX-2同工酶的选择性在猫中为5.5倍，在马中为1.6倍，American Journal of VeterinaryResearch，2001，62，11，1755。COX-2同工酶是炎症的重要介质，还有许多其它重要的炎症介质，它们或者不与NSAID相互作用，或者与NSAID的作用没有很好的被了解的关联。这种介质包括几种白细胞种类；细胞粘合分子；可溶性介质如C5a、PAF和白三烯B4；细胞因子如IL-1和TNF；生长因子如GMCSF和TGFβ；组胺、缓激肽和5HT。虽然式(III)化合物已经显示出是COX-2的独特抑制剂，但还不能与式(III)化合物可发挥它们抗-炎活性的任何特定作用机理结合。

α-2-δ配体可被定义为选择性替换猪脑膜中³H-加巴喷丁的化合物，由此表明与电压-门控钙通道的α-2-δ(α₂δ)亚单位的高度亲和性相互作用。α-2-δ配体还包括不替换³H-加巴喷丁、但结构上与化合物相似，且预期在与³H-加巴喷丁不同的位点处结合α-2-δ，或可结合人脑α-2-δ或陪伴动物如狗、猫和马、但不结合猪α-2-δ的化合物。这种化合物也可被称作GABA类似物。