[发明专利]用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的氨基环己烷

说明书

发明领域

本发明涉及新颖的作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治疗或者预防中的取代氨基环己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的预防或者治疗中的用途。

发明背景

糖尿病是指由多种病因因素导致的疾病过程，并且其特征在于，在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高或者血糖过多。持续或者无控的高血糖症与升高和过早的发病和致死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。

因此，患有2型糖尿病的患者具有特别高的大血管和微血管并发症风险，包括冠心病、中风、末梢血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗学控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。

通常有两种公认的糖尿病形式。在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是用于调节葡萄糖的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有与非糖尿病对象相同或者甚至更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者对主要的胰岛素敏感组织中的葡萄糖和脂类代谢产生刺激作用的胰岛素具有发展的抗性，所述胰岛素敏感组织为肌肉、肝和脂肪组织，而胰岛素水平虽然升高，但是不足以克服这种显著的胰岛素抗性。

胰岛素受体数目减少并不是引起胰岛素抗性的主要原因，主要原因是胰岛素后受体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的抗性导致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和贮存的胰岛素活化不足，并且导致脂肪组织中脂解作用和肝脏中葡萄糖的形成和分泌的胰岛素抑制不足。

已经认识到，多年来基本没有发生改变的可以用于2型糖尿病的疗法存在局限性。虽然体育活动和饮食中卡路里的降低将显著改善糖尿病状况，但是对这种治疗的顺应性很差，这是因为长期建立的生活方式和过量的能量消耗，特别是含有高量的饱和脂肪的食物。通过给药刺激胰腺β细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或者美格列奈和/或通过注射胰岛素升高血浆胰岛素水平，当磺酰脲或者美格列奈变得无效时，会导致胰岛素浓度高至足以刺激所述胰岛素抵抗组织。然而，危险性的低血浆葡萄糖水平会由给药胰岛素或者胰岛素促泌剂(磺酰脲或者美格列奈)引起，和由更高血浆胰岛素水平引起的升高的胰岛素抵抗水平可能存在。双胍类药物升高胰岛素敏感性，从而对高血糖症有一些改善。然而，两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。相对于苯乙双胍，二甲双胍具有较低的副作用，因此通常被广泛作为治疗2型糖尿病的处方。

格列酮类药物(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近描述的一类具有改善多种2型糖尿病症状的潜在性的化合物。这些试剂显著地增强数种2型糖尿病动物模型中肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而部分或者完全使得升高的血浆葡萄糖水平恢复正常，不会发生低血糖。当前市售的格列酮是过氧化物酶体增殖物活化受体，主要是PPAR-γ亚型(PPAR)的激动剂。通常认为，PPAR-γ激动作用主要负责改善在用格列酮治疗时观察到的胰岛素敏感性。正在试验用于治疗2型糖尿病的较新PPAR激动剂是α、γ或者δ亚型或者这些亚型的组合的激动剂，并且在许多情况下在化学上不同于格列酮(即，它们不是噻唑烷二酮)。使用一些格列酮，比如曲格列酮时，已经产生了严重的副作用(例如肝毒性)。

治疗这些疾病的其它方法仍在研究之中。最近已经提出或者仍在开发的新颖生物化学方法包括用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂进行治疗。