[发明专利]部分中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物作为包衣用于制备在降低的pH值下释放活性物质的药物剂型的应用

说明书

发明领域

本发明涉及部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物作为包衣用于制备在降低的pH值下释放活性物质的药物剂型的应用。

现有技术

EP0088951A2描述了一种借助于分散在水中的包衣剂用于药物剂型包衣的方法。为了使含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物从粉末中重新分散得到分散液，建议将羧基部分中和。通过与碱反应而进行酸性基团的成盐。作为碱考虑强碱例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、苏打、钾碱、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠或氨或者生理相容的胺例如三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷。就重新分散而言，共聚物中含有0.1-10重量％羧基的中和度是有利的。

WO2003/072087描述了一种药物剂型及其制备方法。该药物剂型经视需要可以部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。为了制备阴离子共聚物溶液，通常需要将酸基部分或全部中和。

例如可以将阴离子共聚物以1-40重量％的最终浓度逐渐搅拌到水中并且在这期间可以通过加入碱性物质例如NaOH、KOH、氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺将其部分或全部中和。还可以使用在其制备期间出于(部分)中和的目的已经向其中加入碱例如NaOH的共聚物粉末，以使得该粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶液的pH值通常在4以上，例如在4至约7的范围内。

WO2004/096185同样描述了一种药物剂型及其制备方法。该药物剂型经与WO2003/072087不同的、视需要可以部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。为了制备阴离子共聚物溶液，通常需要将酸基部分或全部中和。例如可以将阴离子共聚物以1-40重量％的最终浓度逐渐搅拌到水中并且在这期间可以通过加入碱性物质例如NaOH、KOH、氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺将其部分或全部中和。还可以使用在其制备期间出于(部分)中和的目的已经向其中加入碱例如NaOH的共聚物粉末，以使得该粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶液的pH值通常在4以上，例如在4至约7的范围内。

目的和解决方式

例如EUDRAGIT^L、EUDRAGIT^L 100-55、EUDRAGIT^S或EUDRAGIT^FS类型的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物被已知为用于药物剂型的肠液可溶的包衣。取决于单体组成，但特别取决于阴离子基团的含量，该阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特征在于在胃液或人造肠液中特定的溶解pH值。分别取决于聚合物类型，特定溶解pH值或者特定起始溶解pH值处于例如pH值5.5-7.5的范围内。经包衣的药物剂型由此从各阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物特定的溶解pH值及以上开始释放含有的活性物质。特定的溶解pH值由此代表活性物质释放的开始。

然而，在从胃部到十二指肠的过渡区中，由于其中含有的食糜和胃酸的影响，因此可能不可预见地出现pH值转移，这拖延到空肠中。因此可能出现理论上应该在十二指肠中在5.5或6.0的pH值下已经立即释放的活性物质，在体内仍未释放，因为在各种状况下取决于食物摄取的pH值仍然在聚合物包衣的特定溶解pH值以下。

对于药物的迅速和完全作用而言，由于其的吸收能力，因此与胃部相连的十二指肠特别重要。在以活动力为特征的小肠的该区域中，取决于胃部的内容物和活动周期，将预计pH值在2-6之间变化。穿过十二指肠的通过时间短并且在15-30分钟范围内。

对于大量活性物质例如止痛药而言，希望的是迅速开始作用，与十二指肠中的早期吸收同义。同时，存在大量充分溶解并且(酸)稳定的活性物质并且因此理论上适合于在酸性介质中释放。因此如果这样则将是有利的：能够将阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值预先转移到酸性范围以将这些共聚物用于含有具有足够酸稳定性的活性物质并且在希望其被迅速吸收的药物剂型的包衣。

已知的是使用部分中和形式的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。通过该方式，获得了提高的聚合物在水中的溶解度和聚合物分散液的稳定性。作为用于部分中和的碱，通常推荐以下物质例如NaOH、KOH、氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺。使用部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于将阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值目的性降低至酸性范围并不是已知的。

因此看作为目的，提供一种经阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的药物剂型：即使在达到阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值之前，该药物剂型也能够在相当短的时间内在体外和体内释放显著比例的所含有的活性物质。