[发明专利]生物增强组合物

说明书

本申请主张印度专利申请号为477/MUM/2005，申请日为2005年4月18日，以及申请号为0315/MUM/2006，申请日为2006年3月6日的优先权，在此以参考方式将其公开的内容并入本文。

技术领域

本发明涉及提高血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)生物利用度的方法，通过制备ARB和至少一个溶解度增强剂的组合物来实现。本发明特别专注于提供一种新的或改良的溶解曲线，其中ARB在GI道中的释放不依赖于生理pH环境。

发明背景

血管紧张素II是非常有效的终产物化学品，其能引起血管周围肌肉的收缩，由此使血管显著缩小。这种缩小提高了动脉血管内压，引起血压升高(高血压)。血管紧张素受体阻断剂(ARBs)是能阻断血管紧张素II活动的药物。因此，动脉血管扩张且血压下降，由此使得心脏泵血更加容易。所以，ARBs也能用于改善心衰和高血压。此外，它们减缓了由高血压或糖尿病引起的肾脏疾病的进程。

控制过分的血压的重要性是毋庸置疑的，但是目前治疗的焦点扩大到对终末器官(end-organ)的保护，其作为与降低BP同样重要的治疗目标。这样，ARBs在减缓由于高血压或糖尿病导致的肾脏疾病步态中的价值就是成为很积极的药物并具有商业意义。

这类药物包括坎地沙坦(Atacand，Astra-Zeneca)、依普罗沙坦(Teveten，Solvay&Biovail)、厄贝沙坦(Avapro，BMS)、氯沙坦(Cozaar，Merck)、奥美沙坦(Benicar，Medoxomil；Sankyo & Forest)、替米沙坦(Micardis，Boehringer Ingelheim)、缬沙坦(Diovan，Novartis)和pratosartan(Kotobuki)。ARBs能单独使用或与其它类抗高血压药包括噻嗪类利尿剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、高血压蛋白原酶抑制剂和ACE抑制剂组合使用，一起用于治疗高血压和充血性心力衰竭。

缬沙坦，选择性的ARB，是一种已知的抗高血压药。缬沙坦在口服给药后能迅速从胃肠道吸收。缬沙坦的绝对生物利用度为约25％(10-35％)。缬沙坦这个相对低的生物利用度主要归结于其在胃肠道酸性介质中较差的溶解性。缬沙坦是酸，因此，在pH＞5时有良好的溶解度，在胃肠道(GI)酸性环境下溶解度较低。缬沙坦从小肠吸收，它在那的溶剂度较低。

美国专利5399578(′578 patent)记载了缬沙坦的合成和使用。WO 04083192、WO 04087681和WO 03066606记载了缬沙坦的各种多晶型物和盐形式。

WO 04101535涉及药物组合物和降低有心率衰竭症状患者的发病率和死亡率的风险的方法，其包括给予这种患者有效量的缬沙坦，或其药学上可接受的盐，其单独使用或与其它治疗剂组合，任选存在药学上可接受的载体。这个专利描述了缬沙坦的新用途或新晶型，但是没有处理与缬沙坦低生物利用度有关的问题。

美国专利号6,294,197(′197专利)和美国专利申请号2003/0035832的专利记载了缬沙坦的固体口服剂型，其单独使用或与氢氯噻嗪(HCTZ)组合，还有通过压制法制备固体剂型所需的药学添加剂。根据这个发明的固体剂型在制剂中包含大于35％重量的活性成分。其还公开了使用滚压法制备这种固体剂型的方法。

在美国专利6,485,745(′745)中，记载了缬沙坦的固体剂型，其能在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中加速释放活性成分。然而，在0.1N HCl中却不能呈现，在这种环境下缬沙坦的溶解度最小。

美国专利申请公开号2002/0132839和美国专利申请公开号2003/0152620讨论了缬沙坦片剂药物组合物，其生物有效性比常规缬沙坦胶囊至少高1.2倍。根据这个发明的片剂制剂包含浓度水平为占组合物总重10-80％的崩解剂。高含量的崩解剂确保疏水性缬沙坦能在制粒阶段被很好的润湿。这个片剂在溶出介质中能迅速分散成颗粒由此能比常规制剂更好地溶解并具有改善的生物利用度。然而，这个发明没有记载在胃环境下提高缬沙坦自身溶解性的方法，因此，缬沙坦在0.1N HCl中的溶解度仍然很低，这致使生物利用度也较低。