[发明专利]托吡酯的儿科制剂

说明书

本申请要求2005年5月25日提交的欧洲申请05104491.5、2005年6月14日提交的序列号为60/690,391的美国临时申请的优先权，这两个申请的全部内容在此引入本申请作为参考。

本发明涉及一种液体预浓缩物组合物，其包含托吡酯或其药学可接受加成盐作为活性成分以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量；将预浓缩物组合物与水性介质混合可得到的一种用于口服给药的液体组合物；以及其制备方法。

托吡酯的化学式为2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其结构式如下：

人类癫痫症的临床试验证明，托吡酯作为辅助治疗有效，或作为单一疗法在治疗单纯和混合部分性癫痫发作以及继发性全身性癫痫发作中有效(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L D.KRAMER，GW.PLEDGER，R.M.KARIM等人，Epilepsia 1995，36(S4)，33；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和GPLEDGER，Epilepsia 1995，36(S4)，33；T.A.GLAUSER，Epilepsia 1999，40(S5)，S71-80；R.C.SACHDEO，Clin.Pharmacokinet.1998，34，335-346)，并且在美国、欧洲和全球其他可选市场目前已上市用于治疗具有单纯和混合部分性癫痫、原发性或继发性全身癫痫发作以及伴有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。

近来，托吡酯已获批准，并且目前已在美国、欧洲和全球其他可选市场上市用于预防成人偏头痛。

美国专利号4,513,006公开了包括托吡酯在内的一类新型抗癫痫化合物，其作为参考引入本申请。此外，美国专利号4,513,006和5,387,700公开了制备托吡酯及相关化合物的方法，其作为参考引入本申请。

US2003/0077227涉及生物活性化合物经粘膜给药的口腔喷雾组合物和咀嚼明胶软胶囊。

WO02/102369描述了托吡酯保护视网膜神经细胞的用途。其公开了用于注射的水溶液或作为滴眼剂。

WO2005/048981涉及一种托吡酯液体剂型的控释制剂。

本发明涉及一种适合儿科使用的口服液体托吡酯制剂。

由于便于给药，相对于如片剂或胶囊的固体制剂，口服液体制剂非常适于儿科使用。

但是，托吡酯在水性介质中对水解反应敏感，因此不能制成传统的口服水溶液。这种水溶液的保质期十分有限。

通过将托吡酯制成非水液体预浓缩组合物，特别是一种低含水量的液体预浓缩组合物，更特别地是一种处于基本上为有机溶剂中的液体预浓缩组合物，可提供具有可接受保质期的制剂。

考虑到托吡酯对水性介质中的水解反应敏感，预浓缩组合物具有低含水量。本文中“低含水量”的意思是组合物中水的浓度优选约5重量％或更少，更优选2.5重量％或更少，特别优选约1重量％或更少或组合物中基本上不含水。

本文中“基本上不含水”的意思是组合物中水的浓度优选约0.3重量％或更少，更优选约0.2重量％或更少。

因此，本发明涉及一种液体预浓缩组合物，其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量。

这里所用术语“预浓缩”的意思是指代一种使用前必须稀释的浓缩制剂，优选用水性介质稀释，例如在药房调配时，可将预浓缩物用水性介质稀释。

在本发明的一个优选具体实施方式中，液体预浓缩组合物是一种溶液。有机溶剂必须对组合物中可能存在的活性成分和附加成分有足够的稳定性和溶解度。

液体预浓缩溶液相对于固体预浓缩物具有一定优势，为了用水性介质重构形成液体溶液，液体预浓缩液只需充分的搅拌即可实现，而对于固体预浓缩物而言，必须考虑固体预浓缩物在重构时完全溶解，或者一旦固体预浓缩物在重构时形成混悬液，所得混悬液保持均匀分散或振摇后易于分散。

由于本发明的制剂欲用于儿科，预浓缩组合物的有机溶剂优选适于儿科应用的有机溶剂。这类有机溶剂的例子为乙醇；甘油；PEG(聚乙二醇)，例如PEG300、PEG400、PEG500或PEG600，特别是PEG300、PEG400或PEG600，更特别的是PEG300或PEG400；丙二醇；或其混合物。