[发明专利]作为PDF抑制剂的N－甲酰基羟基胺化合物

说明书

本发明涉及新的N-甲酰基羟基胺化合物、这些化合物在各种医学应用、包括治疗可通过用肽基脱甲酰基酶抑制剂治疗而改善的病症中的用途，诸如细菌感染的治疗，并且涉及包含这些化合物的药物组合物。

在宿主生物体中治疗微生物感染需要可以杀死微生物并且同时对宿主产生的损害尽可能小的有效方法。因此，靶向于致病微生物所特有的特征的试剂是治疗所需的。

肽脱甲酰基酶是可见于原核生物体诸如细菌的金属肽酶。在原核生物体内的蛋白合成开始于N-甲酰基蛋氨酸(fMet)。蛋白合成开始后，甲酰基通过肽脱甲酰基酶(PDF)除去；该活性对蛋白的成熟是必需的。

金属蛋白酶对于正常新陈代谢的各个方面是至关重要的。涉及金属蛋白酶的病症包括多种疾病诸如癌症、关节炎和自身免疫疾病。由于MMP在正常生理过程中的重要性，优选开发可抑制PDF并且同时避免对MMP的显著抑制的试剂。或者，在抑制PDF的治疗益处大于抑制MMP所引起的副作用的风险时，可使用也抑制MMP的PDF抑制剂。

对PDF抑制剂的研究远没有对MMP抑制剂的研究深入。N-甲酰基羟基胺衍生物在WO 99/39704和WO 02/102790中有记载。鉴于识别新的抗生素以治疗对现有抗生素耐药的细菌的重要性，需要开发新的PDF抑制剂用于评价并且用作抗菌剂和抗微生物剂。本发明满足了这些需要。

具体地讲，本发明提供了N-甲酰基羟基胺衍生物(在本文中统一称作“本发明化合物”)、其盐或其前药，例如，式(I)化合物：

其中R1是氢、烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R3是氢、卤素或烷氧基；并且

R4是芳基或杂芳基；

n是0至3，

其盐或其前药。

一方面，R4是式(II)的杂芳基

或或

其中R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、苯基、卤素、羟基或烷氧基，

例如，其中

a.)R₆和R₈是氢、R₉是氢或烷基并且R₇是烷基、取代的烷基或苯基；

b.)R₆、R₇和R₉是氢并且R₈是卤素、烷基或取代的烷基；

c.)R₇、R₈和R₉是氢并且R₆是羟基。

在一个特别有用的方面，杂芳基是式(II.1)

其中R₆、R₇和R₉如以上式(II)中所定义并且R₈是卤素，例如氟。

在另一方面，R4是式(II.2)

其中R₆、R₇和R₈如以上式(II)中所定义。

在另一方面，R4是式(II.3)

其中R₆、R₇和R₈如以上式(II)中所定义。

在另一方面，R4是式(II.4)

其中R₆、R₇和R₈如以上式(II)中所定义。

在另一方面，R4是式(II.5)

其中R₆、R₇和R₈如以上式(II)中所定义。

除非另有指明，说明书中所用的下列术语具有下面的含义。

术语“环烷烃”或“环烷基”含有3-至7-个环碳原子，优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“脂烃基”是指饱和或不饱和的脂肪族基团，例如烷基、链烯基或炔基、环烷基或取代的烷基，包括含有1-10个碳原子的直链、支链和环状基团。术语“烷基”或“alk”(当其出现时)是1-10个碳原子的饱和直链或支链基团或3-10个碳原子的环烷基，更优选的烷基是C₁-C₇烷基，尤其是C₁-C₄烷基。“烷基”或“alk”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、环丙基，尤其是正丁基。