[发明专利]用于肽合成的化合物及方法

说明书

优先权的要求

根据35USC§119(e)，本申请要求2005年3月28日提交的美国专利申请No.60/664,945的优先权，其通过引用而全部并入进来。

技术领域

本发明涉及用于肽合成的化合物及方法。

背景技术

固相肽合成(SPPS)可用来制备多种肽序列。然而，一些序列通过SPPS的标准方法可能难以制备。这些困难序列通常特征为憎水氨基酸含量高和易于采用β-片层二级结构。具有困难序列的肽可在合成期间发生聚集。聚集体可对最终肽产品的产率、纯度和水溶性具有负面影响。

发明简述

保护肽的骨架氮可防止合成期间的聚集。骨架氮可使用干扰涉及骨架氮的氢键形成的基团来进行修饰，这进而又干扰β-片层结构的形成，有时β-片层结构可导致合成期间肽的聚集。特别地，包括骨架氮的修饰基团可防止或降低Fmoc-或Boc-基固相肽合成期间肽聚集的发生。修饰基团可破坏涉及骨架氮的氢键的形成。修饰基团可提高肽的水溶性，并有利于肽的纯化和表征。修饰基团可适合用于Fmoc和Boc合成的反应条件，并不干扰肽化学连接(ligation)。所希望地，修饰基团可容易地从最终产物中除去。

在一方面，制备肽的方法包括形成包括骨架氮修饰基团的肽，该骨架氮修饰基团包括取代的芳基。取代的芳基包括定向部分(directing moiety)和亲水部分。

所述肽可连结到固体载体上。该肽可包括至少一个通常存在的天然氨基酸残基，其任选包括保护基。该肽可包括至少一个非天然存在的氨基酸残基。

所述方法可包括向肽中加入氨基酸残基，从而延长该肽。该方法可包括从固体载体上切下肽，而基本上没有从肽中除去骨架氮修饰基团。该方法可包括从肽中除去骨架氮修饰基团。

取代的芳基可为取代的苯基。取代的苯基可为邻位-未取代的(即，在2-和6-位未被取代的)。亲水部分可包括叔胺。肽可基本上是水溶性的。

所述肽可具有式：

X为O、S、NH或键。每个L¹独立地为C₁-C₁₀亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚芳基或亚芳烷基，其中L¹任选被-C(O)-、-O-、-C(O)NR^d-、-NR^d-C(O)-、-NR^dC(O)NR^d-、-OC(O)NR^d-、-NR^d-C(O)-O-、-S-、-S(O)_m-、-NR^dSO₂-、-SO₂NR^d-或-NR^d-中的一个或多个所间隔。每个R^c独立地为-NR^aR^b、-OR^a、-SR^a、-S(O)_mR^a、-S(O)₂NR^aR^b、-S(O)_mOR^a、-NR^dC(O)R^e、-O(CR^dR^e)_zNR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)NR^dR^e、-NR^aC(O)R^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^dC(O)OR^a、-NR^dC(O)NR^aR^b、杂环烷基或(杂环烷基)烷基。