[发明专利]利用色谱法从反应混合物中纯化氯化蔗糖衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用以从反应混合物中分离和纯化1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)和其它氯化蔗糖衍生物的方法和新策略。

背景技术

由于需要与高选择性反应位点竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的过程。该目的通常是通过一个过程实现的，该过程包括通过使用烷基/芳基酸酐、酸氯化物、原酸酯等各种保护试剂来本质上保护糖分子的吡喃糖环中的羟基基团，然后在所需位置(1’-6’和4)氯化该已被保护的蔗糖得到产物的乙酰基衍生物，然后将其脱去乙酰基得到目的产物1’-6-二氯-1-6-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。

现有技术生产TGS的方法的策略基于以下：通过Vilsmeier-Haack试剂氯化蔗糖-6-乙酸酯，以形成TGS-6-乙酸酯。氯化反应后，在反应混合物本身中进行TGS-6-乙酸酯的脱乙酰形成TGS。许多专利和专利申请部对所述方法进行了更详细的描述，其包括Ratnam等(2005)的申请WO2005090374和Ratnam等(2005)的申请WO2005090376。作为上述合成策略中不可避免的部分，也会产生不同量的各种其它氯代产物。由于这些产物与亲水溶剂和疏水溶剂的亲和作用，使得通过液-液提取法从其它取代杂质中分离TGS通常是令人生畏的工作。从所述反应混合物中除去N，N-二甲基甲酰胺(DMF)也是一项战略性的重要工作，其通常采用若干方法完成。DMF的除去是战略性重要的，这是因为DMF痕量会干扰通过已知的分离方法从反应混合物中分离氯化蔗糖或其衍生物，所述已知的分离方法例如溶剂提取和结晶。除去DMF是一项相当困难的工作因为其是高沸点溶剂并且在水溶液以及有机溶剂中具有部分可溶性。高沸点性质排除了在高温下进行的蒸馏，因为这会导致氯化蔗糖或其前体/酯的碳化。使这一情况更加复杂的是TGS在DMF以及水中可溶。在Navia等(1996)的美国专利No.5,498,709和Navia等(1996b)的美国专利No.5,530,106中，使用水蒸气蒸馏法除去DMF。然而，这一方法由于水蒸气的凝结而导致反应物体积增加了许多倍。在本文中，本发明发现，在去酯化之前和之后，通过一种或另一种去除DMF的方法预先和不预先除去DMF，为了实现除去DMF以及同时直接从氯化反应混合物中分离氯化蔗糖，应用在硅烷化硅胶或适宜的树脂上进行柱色谱，然后利用碱性缓冲液洗脱是比其它选择更加有效和简单的选择。

现有技术

Mufti等(1983)在美国专利No.4,380,476中从氯化蔗糖衍生物的脱乙酰基混合物中没有过分难度地分离了TGS，所述混合物通过使用氯仿∶丙酮混合物作为洗脱液，按2∶1的混合物接下来是1∶1的混合物，利用硅胶色谱层析而获得，TGS在1∶1的混合物中洗脱。Khan等(1992)在美国专利No.5,136,031；Dordick等(1992)在美国专利No.5,128,248，Walkup等(1990)在美国专利No.4,980,463，Jenner等(1982)在美国专利No.4,362,869和Catani等(1999)在美国专利No.5,977,349中使用相同的方法从TGS反应混合物中分离TGS。

Mufti等(1982)还报道了使用一种与二乙烯苯交联的聚苯乙烯磺酸阳离子交换树脂Dowex 50×4，50～100筛目(干燥)用于上述目的。Catani等(1999)在美国专利No.5,977,349中还公开了使用多孔的凝胶阳离子交换树脂作为吸附剂，尤其是与4％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯类磺酸钠作为吸附剂和水作为解吸剂。

然而，这些技术在实际应用中是繁琐、不方便且昂贵的。需要更方便、更有效且操作成本相对较低的色谱层析方法。

发明概述

已经发现当使用包括硅烷化的硅胶、非离子聚丙烯酸类树脂ADS600等疏水吸附剂作为固定床吸附剂和包括pH9.5～11.5这一宽范围的碱性缓冲液作为洗脱液时，利用柱色谱层析从含有DMF和包括氯化蔗糖或其前体/衍生物的一种或多种组分的液体组合物中分离DMF的效率提高且成本降低，所述氯化蔗糖前体/衍生物包括酯、包括盐在内的杂质。尽管碱性缓冲液作为洗脱液时得到较好的效果，但是水，优选软化水也使上述提及的吸附剂分离而能够除去DMF。

发明详述