[发明专利]喹唑啉类及其作为AURORA激酶抑制剂的用途

说明书

本发明涉及用于疾病，特别是增生疾病例如癌症治疗的喹唑啉衍生物，在制备用于治疗增生疾病的药物中的用途，以及涉及制备它们的方法，以及含有它们作为活性成分的药物组合物。

癌症(和其它过度增生疾病)以不受控制的细胞增生为特征。这种细胞增生正常调节的丧失表现为是通过细胞周期控制进程的细胞通路基因损伤的结果。

在真核细胞中，蛋白磷酸化的次序级联被认为控制着细胞周期。已经确定几种蛋白激酶家族在该级联中发挥着必不可少的作用。与正常的组织比较，这些激酶中许多的活性在人肿瘤中增加。这个结果可以在该蛋白表达水平增加时发生(例如作为基因扩增的结果)，或通过改变共同活化因子或抑制性蛋白的表达而产生。

第一个表征的和最广泛研究的这些细胞周期调节剂是细胞周期蛋白依赖性激酶(或CDKs)。更近来，鉴定了结构与CDK家族不同的蛋白激酶，其在调节细胞周期中发挥着必不可少的作用。这些激酶看起来在肿瘤形成上也是重要的，  包括人同源型的Drosophila aurora和S.cerevisiae Ipll蛋白。这些基因的三个人同源型aurora A，aurora B和aurora C(也还分别称作aurora 2、aurora 1和aurora 3)编码细胞周期调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(在Adams等.，2001，Trends in Cell Biology.11(2)：49-54中概述)，其通过G2和有丝分裂显示表达的峰和激酶活性。几种观察提示人的aurora蛋白涉及癌症。

aurora A基因位于染色体20q13上，该区域在人的肿瘤包括乳腺和结肠肿瘤两者中经常扩增。Aurora A可能是该扩增子的主要靶标基因，因为在超过50％的原发性人结直肠癌症中aurora A DNA被扩增和mRNA被过度表达。与邻近的正常组织比较，这些肿瘤aurora A蛋白水平出现明显升高。此外，用人aurora A转染啮齿动物成纤维细胞导致转变，赋予在软琼脂上生长的能力，并在裸小鼠上形成肿瘤(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.17(11)：3052-3065)。其它研究工作(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)显示人为过度表达aurora A导致中心体数量的增加和非整倍性的增加，这是癌症发展中已知的事件。

研究还显示当与正常细胞比较时，在肿瘤细胞中aurora B(Adams等，2001，Chromsoma.110(2)：65-74)和aurora C(Kimura等，1999，Journal ofBiological Chemistry，274(11)：7334-40)的表达增加。Aurora B还在癌症细胞中过度表达，已经显示Aurora B水平的增加与晚期结直肠癌症相关(Katayama等，(1999)J Natl Cancer Inst.91：1160)。此外，一个报导提示Aurora B过度表达通过增加在丝氨酸10组蛋白H3的磷酸化诱导非整倍性，过度表达Aurora B的细胞形成更具攻击性的发展为转移的肿瘤(Ota，T.等，2002，Cancer res 62：5168-5177)。Aurora B是染色体乘客蛋白，其与至少三个其它乘客蛋白Survivin，INCENP和Borealin存在于稳定的复合物中(Carmena M等，2003，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.4：842-854)。Survivin在癌症中也上调，并含有BIR(凋亡蛋白(IAP)重复的杆状病毒抑制剂)结构功能域，并因此可能在保护肿瘤细胞免受凋亡和/或有丝分裂毁灭中发挥作用。

关于Aurora C，它的表达被认为限制在睾丸中，尽管已经发现它在各种的癌系中过度表达(Katayama H等，2003，Cancer and MetastasisReviews 22：451-464)。