[发明专利]非活性粒子和活性粒子的混合物

说明书

发明领域

本发明涉及混合物，其包含含有活性的粒子(active comprising particle)和非活性粒子，所述非活性粒子作为控制颗粒材料的活性强度的手段(means)。本发明还涉及在所述混合物中避免分离(segregation)。

发明背景

在包含活性化合物的粒子的生产中，本领域公知用活性化合物涂覆(coat)非活性核粒子。

WO 2003/094899涉及组合物的生产，所述组合物用于程序释放依那普利(enalapril)。从糖和淀粉制备非活性核。将微粉化的(micronized)马来酸依那普利活性药剂(active drug)加入核，然后将结合溶液加入核，随后用滑石覆盖。一部分颗粒还用例如乙基纤维素涂覆。将涂覆和未涂覆的颗粒混合以形成期望的释放谱(release profile)。

用非活性材料涂覆非活性核粒子，使用涂层作为控制粒度、颗粒密度或者颗粒外观的手段，并使用这些涂覆的非活性颗粒控制包含含有活性的颗粒的颗粒物的活性，这是新颖的。

发明简述

本发明的一个目标是提供方法，其用于调节和控制含有活性的粒子的组合物的活性强度。本发明的另一个目标是提供方法，其用于避免上述混合物的分离。第三个目标是制备非活性粒子，其视觉外观与包含活性化合物的粒子相同。

本发明因此在第一方面提供包含至少两种不同粒子的粒子混合物：

i)包含活性化合物的粒子和；

ii)包含涂层的非活性粒子。

本发明还提供制备所述混合物的方法。

发明详述

定义

术语“粒子(particle)”或“颗粒(granule)”应理解为大分子尺度的主要为球形或接近球形的结构。

本文使用的短语“粒子直径和核单元直径之比”(下文缩写为D_P/D_C)应理解为包含核单元和外壳单元的粒子的直径仅除以核单元的直径。如果，例如将直径100μm的核单元用厚200μm的涂层涂覆，那么颗粒的直径为(200+100+200)＝500μm，而D_P/D_C为500μm/100μm＝5。

当提到酶制备物或酶粒子或酶核时，术语“活性”用来表示制备物、颗粒或核中的酶与标准底物在固定的标准条件下反应能力的相对量度。活性以定义为在固定的标准条件(下文称作“标准试验”)下每克测量样品每分钟反应的底物的μmol数的单位计量。活性也是对活性酶蛋白量的量度。酶有比活性，其为标准试验中纯酶蛋白的活性。比活性也以定义为在固定的标准条件下每克纯酶每分钟反应的底物的μmol数的单位计量。当知道酶的比活性时，可以计算样品中纯酶蛋白的量。如果1克纯酶样品在标准试验中每分钟与100μmol底物反应，那么所述酶的比活性为100U/g纯酶。如果1克酶活未知的样品在标准试验中每分钟与50μmol底物反应，那么所述样品的活性为50U/g，而样品中有0.5g纯酶蛋白。

当提到酶或颗粒时，术语“活性”应理解为意欲指酶或颗粒执行其预期任务的效能。当提到酶时，这涉及酶的生物催化过程，如代谢过程。当提到颗粒时，这涉及如其全部制剂中所设计的全部预期任务。术语“强度”涉及酶或包含颗粒的酶的活性，以其效能(efficacy)表示。

颗粒的粒度，指通过用筛(sieve)测量获得的直径。当提到“粒度”时，它或者指一种粒子的直径，或者指一批粒子的平均大小，视上下文而定。

术语“粒度比”由下述给出：非活性粒子的粒度除以包含活性化合物的粒子的粒度，下文省略作D_pI/D_pA。

术语“粒度分布”的意思应理解为由具体过程得到的颗粒的大小范围；粒子的谱或梯度分布与它们的直径有关。

粒度分布(PSD)可以用单个粒子的质量平均直径表示。平均质量直径D50指这样的直径，按质量计50％的颗粒具有更小的直径，而按质量计50％具有更大的直径。D10和D90值是指这样的直径，按质量计分别为颗粒的10％和90％具有小于所述值的直径。“跨度”指PSD的宽度并表示为：

(D90-D10)/D50。

术语“粒子密度比值”是非活性粒子的粒子密度除以包含活性化合物的粒子的密度，下文中省略为：

ρ_pI/ρ_pA。