[发明专利]生产氨甲基噻唑化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生产噻唑化合物的方法。

技术背景

式(3)表示的噻唑化合物：

可用作药品和农用化学品的中间体(参见例如，JP 7-14916 B)，其中X¹表示氢原子或者卤素原子，其代表化合物是2-氯-5-(氨甲基)噻唑。为了生产该化合物，已知有几种方法。例如，(a)一种方法，其中式(1)表示的化合物：

与六亚甲基四胺反应，然后进行水解(参见例如，JP 4-234864 A和JP 4-21674 A)，其中X¹如上面所述，且X²表示卤素原子，(b)一种方法，其中上式(1)表示的化合物与酞酰亚胺钾反应，然后进行肼降解(参见例如，JP 4-234864 A)，(c)一种方法，其中上式(1)表示的化合物与甲酰胺反应，然后进行水解(参见例如，JP 5-286936 A)，以及(d)一种方法，其中上式(1)表示的化合物与氨反应(参见例如，JP4-234864 A和JP 2000-143648 A)。

在所有上述方法(a)至(c)中，式(3)表示的目标噻唑化合物的产率低，且这些方法不能满足工业需求。虽然方法(d)优于方法(a)至(c)，即采用了更便宜的氨，但是还需要进一步改进，因为形成了大量作为副产物的式(4)表示的化合物：

其中X¹如上面所述，即使每摩尔式(1)表示的化合物相应的氨用量为20摩尔或更多，也是如此，并且式(3)表示的目标噻唑化合物的产率因此较低。

发明概述

在上述情况下，本发明人深入进行了研究，开发了生产式(3)表示的噻唑化合物的工业上有利的方法，使用便宜的氨，并抑制作为副产物的式(4)表示的化合物形成。结果，本发明人发现可以通过以下步骤生产式(3)表示的目标噻唑化合物，同时抑制作为副产物的式(4)表示的化合物形成，即，使式(1)表示的化合物与氨和甲醛(同样便宜且容易获得)反应以获得式(2)表示的六氢三嗪化合物：

其中X¹如上面所述，然后将所得式(2)表示的化合物与羟胺在酸性条件下反应。由此完成了本发明。

就是说，本发明提供了生产式(3)表示的噻唑化合物的方法：

其中X¹表示氢原子或者卤素原子，该方法包括以下步骤，使式(1)表示的化合物：

与氨和甲醛反应，其中X¹如上所述，且X²表示卤素原子，以获得式(2)表示的六氢三嗪化合物：

其中X¹如上所述，然后使所得式(2)表示的六氢三嗪化合物与羟胺在酸性条件下反应等。

实施本发明的最佳方式

首先说明以下步骤，将式(1)表示的化合物：

与氨和甲醛反应，其中X¹表示氢原子或者卤素原子，且X²表示卤素原子(以下简写为化合物(1))，以得到式(2)表示的六氢三嗪化合物：

其中X¹如上所述(以下简写为六氢三嗪化合物(2))。

在化合物(1)的结构式中，X¹表示氢原子或者卤素原子，且X²表示卤素原子。卤素原子的例子包括氯原子、溴原子、碘原子等。

化合物(1)的例子包括5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。

可以按照例如JP 4-234864 A中所述的已知方法生产化合物(1)。

化合物(1)的形式可以是游离化合物或者酸加成盐。酸加成盐中酸的例子包括无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸等)和有机酸(例如醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)。

作为氨，可以使用氨气或者液态氨。或者，可以使用氨水。此外，可以使用氨溶于有机溶剂(可溶解氨，例如甲醇)中的溶液。从易操作和产率的角度考虑，优选使用氨在有机溶剂中的溶液。

每摩尔化合物(1)相应的氨用量通常可以是1至30摩尔、优选2至15摩尔，更优选2至10摩尔。在酸加成盐用作化合物(1)时，通过考虑酸加成盐中的酸，可以确定氨的用量。