[发明专利]疼痛的治疗

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2005年4月22日提交的美国临时专利申请号60/674,087的优先权，其全部内容并入本文作为参考。

发明背景

在文献中已经用多种不同的方法表征并且描述过疼痛。例如，疼痛本质上可以是剧烈的、局部的、急剧的或激烈的，和/或迟缓的、疼痛的、分散的或剧烈的。疼痛也可以是中枢的(即发生在脊髓、脑干和脑的背侧角)或外周的(即发生在受伤部位和周围组织)。发生很长一段时间(即是持续的)的疼痛通常被称为慢性疼痛。慢性疼痛的实例包括神经性疼痛、炎性痛和癌症疼痛。这些疼痛可以归因于痛觉过敏和/或异常性疼痛，其中痛觉过敏指的是对典型的伤害性刺激的敏感性增加并且异常性疼痛指的是对典型的非伤害性刺激的敏感性增加。

目前缺少充分的药理学治疗的一类慢性疼痛是神经性疼痛。通常认为神经性疼痛是由于外周或中枢神经系统的损伤或病理学变化引起的慢性疼痛。与神经性疼痛有关的病理学变化的实例包括延长的周围或中枢神经敏化作用、中枢敏化作用相关的对神经系统抑制和/或刺激功能的损伤以及副交感和交感神经系统异常的相互作用。多种临床病症可能与神经性疼痛相关或形成了神经性疼痛的基础，所述的病症包括例如糖尿病、切断术后的创伤疼痛、下背疼痛、癌症、化学损伤或毒素、其它大外科手术、由于创伤性损伤压迫引起的外周神经损害、营养缺乏或感染例如带状疱疹或HIV。

目前多种类型的试剂被用来治疗疼痛，例如非麻醉类镇痛药例如阿司匹林、对乙酰氨基酚或布洛芬；非类固醇类抗炎药(NSAID)；麻醉类镇痛药例如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、可待因或度冷丁；类固醇类例如泼尼松或地塞米松；三环抗抑郁药例如阿米替林、地昔帕明或丙米嗪；抗癫痫药例如加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、丙戊酸钠或苯妥英；或这些不同试剂的组合。但是，这些试剂通常不能满足慢性疼痛的治疗，并且具有副作用例如困倦、头晕、口干、体重增加、记忆力减退和/或直立性低血压。

目前也致力于用N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体抑制剂治疗疼痛(下文称为“NMDA”受体拮抗剂)。虽然某些此类化合物表现出前景，但是由于当施用镇痛剂量时观察到的副作用例如头痛、心率加快、血压升高；运动功能障碍例如共济失调或镇静；和/或拟精神病作用例如头晕、幻觉、烦躁不安或认知功能障碍而限制了它们的临床用途。因此，对疼痛的治疗需要改善的疗法。

发明简述

本发明提供了治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有式I的化合物或其可药用盐：

其中：

n是1或2；

每个R²和R³独立地是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基；

每个R¹独立地是氢、卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤烷基、低级卤烷氧基或CN；

Ar是噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个R^x取代基取代；

每个R^x独立地选自卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、低级卤烷基、低级卤烷氧基或CN；并且

y是0-3。

本发明也提供了包含疼痛治疗有效量的式I化合物或其可药用盐；和至少一种药用载体或其它成分的药物组合物。

在本发明的某些实施方案中，式I化合物与另外的疼痛缓解剂和/或用于减轻疼痛缓解剂的副作用的一种或多种试剂组合施用。

本发明也提供了包含一种或多种式I化合物的药物组合物，该药物组合物为施用以治疗哺乳动物疼痛而配制。在某些实施方案中，药物组合物是以单位剂型提供的。本发明进一步提供了包含一种或多种式I化合物的治疗包装，该治疗包装是用于治疗哺乳动物疼痛的单位剂型。

众所周知，神经递质5-HT在伤害性传递的抑制中起着重要的作用。本发明包括已经证明5-HT受体家族中至少有4个在疼痛处理过程中出现并且包括5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT4(1-2)的多种研究。另外，虽然确切的机制还不太清楚，但是发现5-HT2C受体在神经性疼痛(3-5)中具有抑制作用。总之，5-HT2C激动剂在糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、下背疼痛、幻肢痛、内脏痛(慢性和急性)、肠易激惹综合征疼痛、肠易激惹疾病疼痛、纤维肌痛和复杂区域疼痛综合征的治疗中是有效的。

附图简述

图1表示化合物1在触觉异常性疼痛模型中的作用。

图2表示化合物2在机械性痛觉过敏模型中的作用。

本发明某些实施方案的详细描述