[发明专利]合成5－(甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)－苯胺的方法

说明书

发明背景

本发明提供了高效、安全和成本有效的制备下式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方式：

式(I)的化合物是用于制备式(II)的取代嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体：

在W.Breitenstein等人，WO 04/005281 A1中已经公开了式(II)的化合物，其公开的内容经此引用并入本文。这些化合物已经表现出抑制一种或多种酪氨酸激酶，例如c-Abl、Bcr-Abl、受体酪氨酸激酶PDGF-R、Flt3、VEGF-R、EGF-R和c-Kit。因此，式(II)的化合物可用于治疗某些肿瘤性疾病，例如白血病。

化合物(I)的之前的合成包括4步合成途径，以化合物(IV)对化合物(IIIa)4-甲基-1H-咪唑的芳族取代反应开始，这要求使用高的能量(150℃)(方案1)。

方案1

此外，化合物(VI)经由库尔提斯重组向化合物(VII)的转化采用了不安全的试剂二苯基磷酰叠氮。这种反应产生不一致的产品收率和质量。此外，去除所得二苯基磷酸副产物是困难的。氨基甲酸乙酯产物(VII)需要通过色谱法提纯，这对于商业操作而言是昂贵耗时的。

本发明的目的是提供有效和高收率地制造式(I)的化合物的替代方法。

本发明的另一目的是由较低成本的原材料和试剂制造化合物(I)。

本发明的再一目的是提供使用较安全的试剂制造式(I)的化合物的方法。

本发明克服了上述方案1中所示的反应的问题。

发明概要

本发明提供了制造式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的新型合成方法：

式(I)的化合物是用于制备式(II)的被取代的嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体，在2004年1月15日发布的W.Breitenstein等人，WO 04/005281中已经公开了式(II)的化合物，其公开的内容经此引用并入本文。优选的式(II)的化合物是4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

发明详述

本发明的一般反应方案可以在下列实施方案中阐明。

在第一实施方案中，本发明提供了如下制造化合物(I)的一般方法：

步骤A涉及用于合成4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(III)的碱和亲核芳族取代。步骤B是产生化合物(I)的还原。

所述碱可以选自醇盐、氢化物、碳酸盐或磷酸盐。优选地，所述碱是醇钾、醇钠、氢化钠、碳酸钾或磷酸钾。步骤A中所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其混合物。

第二实施方案涉及二硝基三氟甲苯和4-甲基-1H-咪唑的偶联，然后是氢化反应。

此外，第三实施方案包括用于上述每一方法的进一步步骤，任选地，出于提纯原因，涉及将化合物(III)转化成式(IV)的盐，如下列方案所示：

方案7

在此，用酸或其在水或有机溶剂中的溶液处理化合物(III)的溶液，然后例如通过过滤分离盐(IV)。

然后可通过用碱(优选用氢氧化钠水溶液)处理盐(IV)、并通过萃取或结晶分离游离碱(III)，获得化合物(III)。

偶联反应在数种常见极性非质子溶剂中进行，包括二甲亚砜(DMSO)、DMF、二甘醇二甲醚、THF、NMP和DMA。

根据本发明，已发现，甲基咪唑和二硝基三氟甲苯的偶联反应在作为溶剂的DMA中，在80-150℃，优选90-140℃，较好地进行。当存在K₂CO₃或其它碱时，分解进行非常快。由于反应混合物不稳定，应该尽可能多地降低反应温度、缩短时间。较快的加热和冷却周期或较短的反应时间间隔，例如使用微波或通过在分批容器中的附加热交换器装置或通过使用连续反应设备，会产生较少的分解和较干净的反应。

K₃PO₄具有与K₂CO₃类似的性能，但反应在第二种情况下较快。根据本文所述的程序可以获得＞40％的粗收率。