[发明专利]三环酮的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及与具有抗肿瘤活性的喜树碱类的合成相关的中间体的制造方法及该制造方法中使用的新型甲酰化试剂。更详细地说，本发明涉及作为制造各种喜树碱衍生物时的起始化合物、且具有成为相当于喜树碱骨架的CDE环部分的三环酮部分的骨架的化合物的不对称合成法。

背景技术

已知从中国原产的喜树(Camptotheca acuminata)的树皮、根、果实、叶子等中分离出来的喜树碱(以下记为CPT)为五环类的生物碱，且通过阻碍核酸合成而显示抗肿瘤活性。另一方面，在喜树碱衍生物中，作为副作用，报道了诱发痢疾等(癌与化学疗法17，p115-120，1990)，具有引起消化器官障碍的问题，因此为了降低毒性、提高效果，对各种衍生物也进行了深入研究。

作为这样毒性比CPT有所减轻的化合物，本发明人等已经报道了作为CPT的水溶性半合成衍生物的7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱·盐酸·三水合物(以下记为CPT-11)，目前作为抗肿瘤药(通名；盐酸伊立替康)被广泛使用。

这种CPT-11等喜树碱类可以通过对由天然材料得到的CPT进行化学修饰而获得。

但是，由作为原料的喜树等天然材料获得的CPT量极为微量，因此可以预料到随着作为有用衍生物的CPT-11等的需求提高，尽管采取了植物等原材料的调配手段，但还是难以提供充分量的CPT。另外，还研究了利用全合成的制造方法，但还未达到实用化，此为现状。

本发明人等通过下述流程图合成了作为相当于CPT类CDE环部分的三环酮部分的合成中的中间体即4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛(以下称为化合物(b))(专利文献1)。

该方法中使用的N-甲基-N-[2-(二甲胺基)乙基]甲酰胺(FLM)制造原料即2-(二甲胺基)乙基氯化物可以成为化学武器的制造原料，因此有可能今后难以获得。

另一方面，公开了类似于作为本发明的甲酰化试剂使用的烷氧基烷基甲酰胺(式I)的化合物(专利文献2和3)，但仅公开了作为6-氨基青霉酸的起始原料使用、或者作为丁烷四羧酸衍生物的电合成时的副产物，对于作为甲酰化试剂的使用完全没有记载。

专利文献1：国际公开02/066416号小册子

专利文献2：日本特开昭51-8955号公报

专利文献3：日本特表2004-514786号公报

发明内容

因此，本发明的目的在于通过实用的全合成来高效地提供作为盐酸伊立替康和各种喜树碱衍生物的起始化合物的CPT、作为盐酸伊立替康合成的重要中间体的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)等喜树碱类。

本发明人等为了解决上述课题，要改良相当于CPT骨架的CDE环部分的(S)-4-乙基-3，4，6，7，8，10-六氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚嗪-3，6，10-三酮(以下称为化合物(k))的制造方法，在开发该制造方法中使用的新型甲氧基吡啶衍生物的甲酰化试剂的同时发现，通过使用该甲酰化试剂，可以以较高的收率进行甲氧基吡啶衍生物的甲酰化和之后的碘化，从而完成了本发明。

即，本发明涉及用于合成下述式所示的喜树碱类的上述三环酮(k)的制造方法，其特征在于，其具备下述工序(1)：将上述2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(以下称为化合物(a))、下述式(I)所示的化合物和锂化试剂进行混合，接着混合碘化试剂，从而获得化合物(b)。

(式中，Me为甲基、Pr为丙基、t-Bu为叔丁基)。

(式中，R和R’各自独立地是碳原子数为1或2的烷基、n为1～3的整数)。

本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其特征在于，其进一步具备下述工序(2)：将选自氯化钯(II)、醋酸钯(II)、钯碳、氢氧化钯碳、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(O)中的至少1种钯催化剂、3-(2-丁烯氧基甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)吡啶(以下称为化合物(c))、碱、季铵盐在溶剂中进行混合并搅拌，从而获得4-乙基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下称为化合物(d))的工序。

本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其中，在工序(1)中，作为式(I)所示的化合物，使用式(I)中的n为2的化合物。

另外，本发明还涉及上述三环酮(k)的制造方法，其中，在工序(1)中，锂化试剂为正丁基锂。