[发明专利]可用作抗肿瘤剂的肉桂酸、苯丙炔酸和苯丙酸衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的肉桂酸和苯丙炔酸和苯丙酸衍生物。

发明背景

目前，肿瘤的治疗通过外科手术干预、放射治疗和化疗来实现。后者的缺点主要是由于细胞毒性药物的毒性(它通常不限于癌细胞)和癌细胞获得的对有些最广泛使用的药物的抗性(这会降低治疗的长期功效)。

通过手术消除原发肿瘤并不总是可能的，并且在任何情况下都不会阻止转移性最强的肿瘤(例如乳腺癌或黑素瘤)侵入其它靶器官。

已经证实，转移性肿瘤的治疗不可能完全治愈患者；因此，现在将细胞毒性药物治疗视作姑息性的和延长生命的方法，而不是治愈方法。使用具有低毒性的药物的慢性治疗是优选的，同时靶向对疾病进展的控制。

在最近几年中，癌症药物开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转移至更为基于机理的靶向阻止肿瘤生长的共同目标的方案。染色质研究的快速发展和对外遗传调控的理解，已经提供了癌症干预的许多潜在靶物。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)已经广泛地涉入生长和转录控制，使用小分子抑制HDAC活性，会造成肿瘤细胞的细胞凋亡。现在，已知组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是培养的多种转化细胞和携带肿瘤的动物中生长停滞、分化、或程序性细胞死亡的有效诱导物(Mark8，P.A.，CurrentOpinions in Oncology，2001，Nov.13(6)：477-83；Marks，P.，Nat.Rev. Cancer  2001 Dec.1(3)：194-202)。

另一方面，如之前所预期的，另一个非常重要的且敏锐地感知的肿瘤治疗的方面是，治疗的肿瘤细胞对使用的药物发生抗性。形成抗药性的细胞通常能抗许多其它抗肿瘤药物的作用，甚至这些药物是化学上不相关的或以不同的作用机理起作用。这类抗性称作多药抗性(MDR)(Annu.Rev.Med 1991，42：277-286；Drugs of the Future1997，22：653-660)。

多种肿瘤，例如肾上腺皮质、结肠、肾和空肠的肿瘤和肝癌，在刚开始抗肿瘤药物治疗时，就表现出抗药性(Barrows，L.R.Anti-neoplastic and Immunoactive Drugs，1995；75；1236-1262)。

在其它情况下，肿瘤细胞以与细菌获得对抗生素的抗性相类似的方式获得抗性。这类抗性具有遗传的或外遗传的改变；这些改变使得子代细胞能在存在抗肿瘤剂的环境中增殖。

无论抗性的原因是什么，都会导致抗肿瘤治疗长期使用时无效。

多项研究提示，人肿瘤中一种常见形式的抗药性源自糖蛋白P的存在(Ann.Med.Interna 1997 Mar；14(3)：145-53；Acta ScientVenez.200051(1)：45-52)。该糖蛋白起能量依赖型膜泵的作用，其将抗肿瘤药物从细胞内部排出，从而降低药物的细胞浓度。

化学敏化剂是引起肿瘤细胞或机体的变化的化合物，且有利于增强所使用的抗肿瘤剂的治疗功效。

已知能调控糖蛋白P的功能的化学敏化剂包括钙通道阻滞剂(维拉帕米)，钙调蛋白抑制剂(三氟拉嗪)，吲哚生物碱(利舍平)，向溶酶体剂(chloroquin)，类固醇(孕酮)，曲帕拉醇类似物(他莫昔芬)，去污剂(聚氧乙烯蓖麻油)，和环肽抗生素(环孢菌素)(Cancer，Principles & Practice of Oncology，1993；4th ed.，J.B.Lippincott Co.，Philadephia，Pa.，2661-2664)。

发明内容

我们已经发现，一类肉桂酸、苯丙炔酸和苯丙酸衍生物具有这样的抗肿瘤、抗转移和化学敏化活性所需的必要条件。

因此，本发明的主要目的是，下面式(I)化合物，它们是可以用作抗肿瘤剂、抗转移剂和化学敏化剂的试剂。

本发明涉及式(I)化合物：

[式I]

其中：

n是0或1；

-当n是0时，A是单价基团，且选自：OH，NH-OG，基团

其中G和G′是相同的或不同的，是H，糖基或乙酰基；

-当n是1时，A是选自下述的二价基团：NH-S-S-NH和CH₂-S-S-CH₂；

Y是选自下述的基团：HC＝CH，FC＝CF，FC＝CH，CH＝CF，CH₂-CH₂和C≡C；

R是基团：