[发明专利]通过短期加热和快速干燥制备基于不良水溶性的活性物质的固溶体

说明书

本发明涉及一种制备微溶性活性成分的固溶体的方法，通过所述方法获得的粉末形式的产物，及其在剂型中的应用。

微溶于含水介质的活性成分非常难配制，因为它几乎不可能开发成生物可生物利用的剂型。最有前景的方法之一是形成活性成分以分子分散体的形式掺入其中的固溶体。该形式经常导致明显更高的生物利用度。因为在聚合物已经溶解后，活性成分以溶解形式为人体或植物所用。

术语“固溶体”经常不正确地用于文献中，因为固态结晶物质的掺入也称作固溶体。然而严格来讲，这些是固态分散体。在本文中，固溶体是指真正的分子分散体。

已经描述了各种据说适于制备固溶体的物质，还尤其是聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素酯、糖、糖醇、淀粉和天然多糖。

所述固溶体的制备仍然是相当复杂的方法。

下述方法可以使用：

1、在高温下使活性成分和聚合物熔融并挤出。该方法的不足是高温作用于活性成分达几分钟，此外产生大的成形制品，且为了可压片，必须将所述成形制品费力地研磨粉碎。而且，所述成形制品通常不具有多孔性，以至可压缩性非常差。片剂经常显示低的耐破碎性和高的易碎性。只有具有特定最小孔隙率的产物才可容易地被压缩。另一个因素是，除了热应力外，剪切力也在熔体挤出过程中作用并可导致活性成分分解。

2、将活性成分和聚合物溶解在可溶解二者的有机溶剂中，并蒸发溶剂或喷雾干燥。该方法自身的不足是它必须大规模地使用有机溶剂，该溶剂对于环境是危险的且是爆炸性的，而且有机溶剂的使用使得成本较高。此外，经常难以发现能够溶解亲水性聚合物和亲脂性药用物质两者的溶剂。

3、在含水聚合物溶液中分散活性成分，例如通过湿法研磨和喷雾干燥。如果在此情形下活性成分不溶于水，则不会形成固溶体而仅形成固态分散体，后者远不具有像分子溶液那样的性质，尤其是不具有生物利用性。

US 5876760描述了一种由普仑司特、糖类、如果合适的话水溶性的聚合物和表面活性剂组成的喷雾干燥的粉末。活性成分悬浮在赋形剂的水溶液中，后者在常规的条件下干燥分散。活性成分在最终产物中呈结晶形式。

US 6197781公开了一种活性成分溶解在溶剂中并在20～80℃的温度下与载体一起喷雾干燥的含雷帕霉素的制剂，所述的载体可由聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素和水溶性的蔗糖组成。在该情形下使用大量的有机溶剂，溶液的温度在喷雾干燥前明显低于100℃。

WO 99/56751描述了通过将帕罗西汀盐、优选其盐酸盐与水和聚合物混合并然后在25～100℃、优选60℃下干燥制备的无定形帕罗西汀制剂。该帕罗西汀盐甚至在低温下也溶于水，因此固溶体的制备并不代表特殊的问题。WO 01/30349同样涉及将无定形帕罗西汀盐在聚乙烯基吡咯烷酮和另外的酸中的加工。制备发生在15～40℃的温度。

WO 03/000294涉及不良水溶性的药用物质在具有增强溶解度的聚合物的基质中的固态分散体。例如描述了通过使用有机溶剂或者通过熔融工艺的制备。

DE 19951617涉及具有呈两种不同物理形式的活性成分的药物剂型。在该情形中，活性成分部分呈微粒形式且部分呈溶解形式。制备可以常规的方法使用有机溶剂进行。固溶体的制备优选通过熔体挤出进行。

US 2001/0007678和US 2003/0082239描述了通过熔体挤出并然后研磨制备的具有水溶性聚合物的伊曲康唑的固态分散体。这些制剂具有前面已知的不足，例如不良的压片性。

描述在US 2002/0009494中的固态分散体通过将微溶性的药用物质与乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素一起溶解在有机溶剂中并喷雾干燥制备。通常需要大量的溶剂以制备部分制剂。

US 2002/0031547公开了在有机溶剂中用形成凝胶的水溶性聚合物溶解药用物质并干燥。然后用碱金属盐和弱酸或强酸混合该制剂并制成片剂。形成凝胶的聚合物是纤维素醚。由于形成凝胶聚合物减慢了崩解和片剂中活性成分的释放，因此并不令人吃惊的是，需要其它添加剂提高崩解速率。

WO 01/47492描述了基本上不溶的药用物质与具有酸性官能团的聚合物的固态分散体。该药用物质呈微粒形式，以及有机溶剂、尤其是二氯甲烷用于制备中。

WO 2002051385同样描述了使用有机溶剂制备固溶体。所用的聚合物是纤维素衍生物和聚乙烯基吡咯烷酮。其它的赋形剂是润湿剂。