[发明专利]制备(S)－普瑞巴林的方法

说明书

相关申请

本申请要求于2005年4月11日提交的美国临时申请第60/670,425 号的权益，该申请内容在此引作参考。

发明领域

本发明涉及合成(S)-普瑞巴林即(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸 的方法。

发明背景

(S)-普瑞巴林即(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸是一种具有以下 化学结构的化合物

也称为γ-氨基丁酸或(S)-3-异丁基GABA。业已发现(S)-普瑞巴林能 激活GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普瑞巴林对癫痫发作具有剂量依赖 性预防作用，是一种有CNS活性的化合物。(S)-普瑞巴林由于其激 活GAD，促进GABA的产生，所以可用于抗惊厥治疗，GABA是大 脑主要的抑制性神经递质之一，其在30％大脑神经突触中释放。(S)- 普瑞巴林具有镇痛、抗惊厥和抗焦虑活性。

按美国专利申请公开说明书第2003/0212290号中所公开的方法 可制备(S)-普瑞巴林，其通过式7氰基取代的烯烃的不对称氢化，来 产生式8(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前体，进一步将其还原 得到(S)-普瑞巴林，如流程1所示。

流程1

然而，该公开的方法需要在高压下使用一氧化碳，将该方法用 于规模生产时会产生严重的问题。

另一方法公开于JACS 23,125,4442中，其中在将氰化氢共轭加 成到α，β不饱和酰亚胺时使用沙仑铝(aluminium salen)催化剂。

由于使用高毒性的试剂，该方法也不适用于大规模生产。另外， 最后的还原步骤需要高压氢气，这又增加了采用该方法进行规模生 产所需要的难度。

因此，本领域需要克服这些局限性的方法。

发明简述

在一个实施方案中，本发明提供式15化合物在制备(S)-普瑞巴 林的应用。

在另一实施方案中，本发明提供式16化合物，

其中R₁和R₂独立为H、直链或支链C_1-10烷基、C_6-10芳基或C_3-6烯丙 基。优选R₁和R₂各自为甲基、乙基或异丙基。

在再一个实施方案中，本发明提供式18化合物，

其中R₁和R₂独立为H、直链或支链C_1-10烷基、C_6-10芳基或C_3-6烯丙 基。优选R₁和R₂各自为甲基、乙基或异丙基。

在一个实施方案中，本发明提供制备(S)-普瑞巴林的方法，该方 法命名为方法1，其包括使式15化合物与还原剂混合；

加入铜盐和选自以下的溶剂：乙腈、甲苯和醇/乙腈混合物；和加热， 其中R₁和R₂独立为H、直链或支链C_1-10烷基、C_6-10芳基或C_3-6烯丙 基。优选R₁和R₂各自为甲基、乙基或异丙基。

在另一实施方案中，本发明提供另一制备(S)-普瑞巴林的方法， 其命名为方法2，其包括使式15化合物和还原剂混合；加入盐和选 自水、水混溶性有机溶剂和其混合物的溶剂；和加热。

在再一个实施方案中，本发明还提供再一个制备(S)-普瑞巴林的 方法，其命名为方法3，其包括使式15化合物与还原剂和C_1-6醇混 合；与无机酸混合以形成混合物；加热该混合物；让混合物通过离 子交换树脂。

在一个实施方案中，本发明提供另一制备(S)-普瑞巴林的方法， 其命名为方法4，其包括使式15化合物、盐和选自水、水混溶性有 机溶剂和其混合物的溶剂混合；加热；加入还原剂；与无机酸混合； 加热和通过离子交换树脂。