[发明专利]替加环素的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备替加环素的制造方法。

背景技术

替加环素为具有广谱抗菌活性的抗生素。重要的是，替加环素可有效抵抗若干种抗性细菌株。通过在静脉内输注之前添加相容性重构稀释剂来重构呈粉末形式的替加环素。抗生素替加环素为经叔丁基甘氨酰基取代的并四苯甲酰胺(naphthacenecarboxamide)游离碱。

然而，替加环素难于制造，因为其易于降解(包含由大气氧进行氧化性降解)且形成差向异构体。

因此存在对于在大量制造中控制替加环素的差向异构化和氧化的制造方法的需求。

发明内容

本发明涉及一种通过在冻干粉末形式的大量制造期间控制差向异构体形成和氧化降解的替加环素制造方法。特定来说，在过程步骤期间控制温度和氧含量为本发明的重要特征。通过喷射包括非反应性气体(诸如氮气)的惰性气体介质且控制温度而在过程中保护替加环素。

本发明的一个实施例在于提供通过控制溶解氧的含量以及对本体水溶液的温度控制来制造总降解物小于0.9％的替加环素。

本发明的另一个实施例在于提供一种具有少于0.9％的总降解物的呈可重构粉末形式的替加环素的制造方法，且进一步提供在至少80L规模上自注射用水(WFI)和替加环素的溶液获得的替加环素可重构粉末。

本发明的一个实施例在于提供一种在WFI水中浓度为约10mg/ml至50mg/ml、优选20mg/mL的替加环素的制造方法，其中通过用气态氮喷射所述水，水中的氧含量小于0.5ppm，且其中所述溶液可添加到小瓶中且所述小瓶中的溶液经冻干为可重构粉末。

本发明的另一个实施例在于提供一种用于制备替加环素粉末的具有约13小时至约24小时的本体溶液总制造保持时间的制造方法。

本发明的另一个实施例在于提供在静脉内投与之前可用于重构且具有至少18个月的保存期的替加环素粉末。

本发明的另一个实施例在于提供一种其中WFI水处于约2℃至约8℃的温度的制造方法。

本发明的另一个实施例在于提供从填充第一小瓶到开始6小时的冻干周期的最大无菌保持时间。

本发明的一个实施例在于提供用于制备具有少于0.9％的总降解物的呈可重构粉末形式的替加环素的制造方法，其包括以下步骤：

a.将WFI水中的氧含量降低且保持在小于或等于0.5ppm，同时将温度保持在约2℃至约8℃；

b.在保持所述温度和氧含量的同时在步骤a的所述水中形成浓度为约10mg/ml至50mg/ml的替加环素溶液；

c.用步骤b的所述溶液填充小瓶；

d.将步骤c的所述溶液冻干以在小瓶中形成25mg至150mg的可重构粉末；以及

e.在氮气下密封所述小瓶。

在上述方法的步骤b中的替加环素溶液优选具有约20mg/ml的浓度。

在上述方法的步骤d的小瓶中优选有50mg至150mg、更优选50mg可重构粉末。

已分析冻干且重构的替加环素粉末具有实质上如图1所示的反相HPLC洗提曲线。

附图说明

图1展示来自制造方法的替加环素的反相HPLC洗提曲线的典型色谱图。

图2展示替加环素制造方法的步骤。

具体实施方式

本发明提供一种具有少于0.9％的总降解物的呈可重构粉末形式的替加环素的制造方法。可在80L规模或大于80L规模上自注射用水(WFI)和替加环素的溶液提供用于制备替加环素可重构粉末的方法。

总降解物意谓由替加环素降解所产生的化合物或产物，其包含由于替加环素的氧化而形成的那些化合物或产物(例如在C-11位处形成羟基或在C-6位处接着脱水以形成6-烯产物)、或由于次级反应(例如脱羧、水解、光反应或闭环)而形成的那些化合物或产物(例如由于光诱导的反应通过在C-4位处水解和脱氨基而形成的那些产物)。在定义中包含差向异构体。定义中不包含二甲胺四环素(minocycline)和9-氨基二甲胺四环素。

“少于0.9％的总降解物”意谓在形成替加环素溶液24小时后、但在冻干之前总降解物与替加环素的比率小于0.9％。

通常所述方法提供浓度为约10mg/ml至50mg/ml、优选20mg/mL的替加环素于WFI水中的溶液，其中通过用气态氮喷射所述水使水中的氧含量小于0.5ppm，且其中所述溶液可添加到小瓶中且将所述小瓶中的溶液冻干为可重构粉末。

本发明提供一种用于制备替加环素粉末具有约13小时至约24小时的本体溶液总制造保持时间的制造方法，所述替加环素粉末可用于重构且进一步具有至少18个月的保存期。