[发明专利]作为ORL1－受体拮抗剂的α－(芳基－或杂芳基－甲基－)－β－哌啶基丙酸化合物

说明书

技术领域

本发明涉及α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物及其药学上可接受的酯或盐，及其医疗用途。此外，本发明涉及包含所述化合物或其药学上可接受的酯或盐的药学组合物。本发明的化合物对ORL-1受体具有结合亲合力。具体来说，本发明的化合物对所述受体具有拮抗剂活性。本发明的化合物可用于治疗或预防由所述受体的过度活化所介导的选自疼痛、CNS功能障碍和类似疾病的疾病或医学病症。

背景技术

目前已经鉴定了三种类型的阿片受体，μ(mu)、δ(de1ta)和κ(kappa)。这些受体可以如International Union of Pharmacology(IUPHAR)所建议用OP(阿片肽的缩写)和数字下标表示。也就是说，OP₁、OP₂和OP₃分别对应于δ-、κ-和μ-受体。它们已知属于G-蛋白质-偶联受体并分布在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)、末梢和器官中。内源性和合成阿片样物质已知是这些受体的配体。内源性阿片肽被认为通过与主要类型的阿片受体相互作用来产生其作用。例如，内啡肽已经作为内源性阿片肽被纯化并与δ-和μ-受体都结合。吗啡是公知的非肽类阿片样镇痛药并主要与μ-受体具有结合亲合力。阿片制剂已经广泛被用作药剂，但是吗啡和海洛因之类的药物会诱发一些副作用，如药物成瘾和欣快症。

Meunier等人报道了从大鼠大脑分离出十七氨基酸长度的肽作为孤儿(orphan)阿片受体的内源性配体(Nature，Vol 337，第532-535页，1995年10月12日)，且所述受体现在被称作“阿片受体样1(缩写为ORL-1)受体”。在同一报道中，公开了该内源性阿片配体作为ORL-1受体的激动剂并被称作“nociceptine(缩写为NC)”。相同配体也被Reinscheid等人称作“孤啡肽FQ(缩写为OFQ或oFQ)”(Science，Vol 270，第792-794，1995)。该受体也可以根据1998年IUPHAR的推荐被标作OP₄(British Journal of Pharmacology，Vol 129，第1261-1283页，2000)。

国际专利申请第(WO)9429309号公开了各种螺环取代的氮杂环化合物，它们是可用于治疗疼痛的神经激肽拮抗剂。

此外，国际专利申请第(WO)9825605号公开了各种螺环取代的氮杂化合物，它们是趋化因子(chemokine)受体活性调节剂拮抗剂。

此外，国际专利申请第(WO)0226714号公开了各种螺哌啶基化合物，它们对痛敏肽(Nociceptin)受体表现出结合亲合力。

另外，国际专利申请第(WO)03064425号公开了各种螺哌啶基化合物，它们是ORL1拮抗剂，例如下列的化合物(i)：

化合物(i)在多非利特(dofetilide)结合试验中表现出有效的活性并因此被高度预测具有HERG钾通道抑制活性。

需要提供作为良好的药物候选物并可能具有改进的性能(例如更高的功效、更高的选择性、从胃肠道中更好的吸收、更高的代谢稳定性和更有利的药物代谢动力学性质)的新型ORL1拮抗剂。其它潜在的优点包括根据所针对的疾病具有或高或低的血脑屏障渗透性，较低的毒性和较低的副作用发生率。尤其是，优选的化合物应该能有效地结合到ORL1受体上并表现出作为拮抗剂的功能活性，同时对其它受体几乎不表现亲合力。此外，最好能提供对HERG钾通道具有较低的抑制活性的ORL1拮抗剂。

发明内容

现在已经令人惊讶地发现，本发明的α芳基或杂芳基甲基β哌啶基丙酸化合物是具有镇痛活性(特别是在通过全身给药时)和对HERG通道较低的抑制活性的ORL1拮抗剂。本发明的优选化合物还表现出QT延长较小。

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的酯或盐，：