[发明专利]通过1－卤代－蒂巴因或类似物制备14－羟基阿片类的合成路线

说明书

发明背景

本发明涉及制备14-羟基-阿片类(opiates)的方法，更具体是通过1-卤代-去甲蒂巴因(northebaine)衍生物制备14-羟基-阿片类的方法。

14-羟基-阿片的实例是羟考酮(oxycodone)。羟考酮是半合成阿片激动剂，可用于替代吗啡吗啡控制严重的急性术后或创伤后疼痛或癌症疼痛。羟考酮目前在商业上是由提取自天然来源或者合成衍生自天然产物的蒂巴因经两步制备得到。合成蒂巴因由氢可酮经至少三步制得，而氢可酮由可待因经两步制得。

更广泛地讲，制备14-羟基-阿片类的常规方法通常包括既昂贵又低效的多步合成方法。为提高效力而进行的尝试包括对可待因或吗啡衍生物使用过渡金属氧化剂例如四氧化钌、氧化锰(IV)以及催化钴化合物与氧气或空气，然后还原所得到的14-羟基-可待因酮。总的来说，这些氧化方法部分由于不易由残留无机盐形式的副产物的复杂混合物中分离而导致低收率，另外重现性也差。

另外还尝试过酶促转化方法，但是因为阿片底物在反应介质中的浓度低且动力学差，因此这些方法成本昂贵并且不易规模化。

文献中所公开制备蒂巴因的常规方法如下所示：

流程图1

类似地，据报道由式7合成1-溴蒂巴因如下所示：

流程图2

因此，仍然需要一种便于规模化且经济以满足生产的改良转化方法。

发明概述

本发明一方面提供了使用天然衍生的蒂巴因和更加有效的途径制备14-羟基化阿片产物的全合成选择，所述阿片产物包括但不限于羟考酮、氧吗啡酮、纳洛酮、纳美芬、纳布啡、纳曲酮以及有用的产物中间体去甲氧吗啡酮。

本发明一方面使用了式[M(PR⁴R⁵R⁶)_nX_m]_p的过渡金属络合物，其中：M是VIII族过渡金属；R⁴、R⁵和R⁶选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其组合；X是卤化物或阴离子；n是1、2、3或4；m是1或2；以及p至少是1。

本文仅仅是本发明的示例性方面，而不可能将与本发明有关的诸多方面一一列举。根据下面的内容，上述以及其它方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

发明详述

在本发明示例性实施方案中，提供了如下面流程图3所示的通过1-卤代-蒂巴因衍生物的14-羟基-阿片类转化方法。

流程图3

步骤a为由式9的化合物(composition)出发“一锅(one pot)”合成制备式10的化合物，

其中R¹是下述之一但并不限于此：H、苄基、被取代的苄基、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；

R²是H、苄基、芳基、酰基、甲酰基、烷氧羰基或氨基羰基；以及

R³是烷基，包括但不限于衍生自醇的C1-C6烷基，所述醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，或者两个R³基团一起可以形成衍生自二醇的环状桥接基团，所述二醇包括但不限于乙二醇和丙二醇；芳基或酰基。

在本发明上述实施方案中，将式9的化合物在至少一种式[M(PR⁴R⁵R⁶)_nX_m]_p的过渡金属络合物存在下催化转化为式10的化合物；其中M是VIII族过渡金属；R⁴、R⁵和R⁶选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其组合；X是卤化物或阴离子；n是1、2、3或4；m是1或2；以及p至少是1。本发明的催化剂是登记于2003年11月5日的未审美国专利申请10/495,503的主题，在此将其内容引入作为参考。

全流程图3中的步骤b)是将式9的化合物在“单锅”反应中转化为式13的化合物的唯一已知实例。步骤b)包括完成步骤a)后，接着将所得到的式10的化合物使用至少一种卤化试剂在至少一种质子溶剂中、在R⁷C(OMe)₃和至少一种酸存在下卤化，形成式13的化合物；