[发明专利]2－取代的苯并咪唑

说明书

本发明涉及对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的2-取代的苯并咪唑。本发明进一步涉及含有这些化合物作为活性成分的组合物以及制备这些化合物和组合物的方法。

人类RSV或者呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，是副粘病毒家族的成员，与牛RSV病毒一起构成肺病毒亚家族。人类RSV是导致全世界所有年龄阶段的人各种呼吸道疾病的原因。在幼儿期和儿童期间，它是导致下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们生命的第一年中都遭遇RSV，并且在他们生命的前两年中几乎所有都会遭遇RSV。幼年儿童的感染会导致持续数年的肺损伤并且可能会在以后产生慢性肺病(慢性喘息、哮喘)。较大的儿童和成人经常会患有由RSV感染导致的(不良)感冒。在老年人中，敏感性再次提高，并且RSV同多种老年肺炎的爆发相联系，导致显著的致死率。

由给定亚组的病毒产生的感染并不能防止在随后的冬季中由相同亚组分离的RSV的继发性感染。由此，尽管仅仅存在两种亚型A和B，但是由RSV导致的再感染是普遍的。

当今仅仅有三种药物被批准用于抗RSV感染。第一种是利巴韦林，一种核苷类似物，对住院儿童的严重RSV感染提供气雾治疗。气雾剂给药途径、毒性(致畸危险性)、成本和高度变化的效力限制了它的使用。另外两种药物，RespiGam和帕利珠单抗，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，被有目的地用于预防途径中。

迄今为止，其它研发安全和有效RSV疫苗的尝试都已经失败。失活的疫苗不能预防疾病，并且在一些随后感染期间发展的疾病的情形中正是如此。已经尝试了生物减毒疫苗，但是仅仅取得了有限的成功。很显然，当前需要对抗RSV复制的有效无毒和易于给药的药物。

苯并咪唑和咪唑并吡啶组已经作为RSV复制抑制剂被描述在WO-01/00611、WO-01/00612和WO-01/00615中。本发明化合物在化学结构和活性分布上都不同于这些现有技术的化合物。

本发明涉及RSV复制抑制剂，其可以由式(I)表示

其加成盐和立体化学异构形式，其中

Q为羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、氰基、氨基羰基、单或者二(C_1-6烷基)氨基羰基、多卤代C_1-6烷基；

每个Alk独立地表示C_1-6烷二基；

R¹为Ar²或者选自以下的单环或者二环杂环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶基；其中每个所述单环或者二环杂环可以任选地被1、2或者3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、单或者二(C_1-6烷基)氨基、单或者二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单和二C_1-6烷基氨基羰基；

R²为氢或者C_1-6烷基；