[发明专利]曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型

说明书

发明领域

[0001]本发明涉及包含曲马多和含加巴喷丁的物质的物质、组合物、剂型和方法。

背景

[0002]在过去十年，随着神经性疼痛的动物模型基础研究和人临床试验的进行，已经揭示损伤或疾病能引起神经系统的病理生理学和生物化学改变，从而加深了对神经性疼痛发病机理的科学理解(Backonja，M.M.Clin.J.Pain，16(2)：S67-72(2000))。神经性疼痛是一种慢性疼痛，通常出现在癌症患者、中风后遗症者、老年人、糖尿病(如疼痛性糖尿病性神经病)、带状疱疹(带状疱疹)患者(如带状疱疹后神经痛)以及神经退行性变(如肌萎缩性侧索硬化(ALS))患者。神经性疼痛的临床特征包括烧灼感、自发性疼痛、闪痛和诱发痛。不同的病理生理机制导致特殊的感觉症状，如动态机械异常性疼痛和冷痛觉过敏。

[0003]神经性疼痛的治疗方法包括用传统镇痛药如非甾体抗炎药和阿片样物质，以及包括抗惊厥剂和三环抗抑郁药在内的其它药物(Max，M.B.Ann.Neurol，35(Suppl)：S50-S53(1994)；Raja，S.N.等，Neurology，59：1015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80：533(1999))。许多患者抗拒这些及其它治疗，因为不能充分缓解疼痛或者耐受副作用。换言之，现有神经性疼痛疗法的治疗指数很低。

[0004]而且，在神经性疼痛中药物干预的特点是给药频率欠佳。治疗神经性疼痛的各种药物如加巴喷丁和曲马多必须每天几次给予患者。这特别不利于缓解疼痛，因为给药方案对患者不方便，当血浆药物浓度降至治疗水平以下时可能无法控制疼痛。这种不方便可引起依从性低和疼痛控制效果差。无法控制疼痛可使患者将可能成功的治疗视为失败。对神经性疼痛的理想给药频率是每天1次(qd)。

[0005]因此，需要治疗指数改善和每天1次给药的神经性疼痛治疗物质、组合物、剂型和方法。

发明概述

[0006]在一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中在将口服剂型单次给予患者之后，口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，递送的速率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内始终将加巴喷丁血浆药物浓度维持在至少约25％加巴喷丁Cmax。

[0007]在一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，递送剂量模式为约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时约20wt％至约50wt％，约0至约14小时约55wt％至约85wt％，约0至约24小时约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型中含加巴喷丁的物质总重量为基础。

[0008]在另一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，递送剂量模式为约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时约20wt％至约50wt％，约0至约14小时约55wt％至约85wt％，约0至约24小时约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型中曲马多的总重量为基础。