[发明专利]8－烷氧基－4－甲基－3,4－二氢－喹唑啉－2－基胺和它们作为5－HT5A受体配体的用途

说明书

本发明涉及式I化合物

其中

R¹是氢、卤素或低级烷基；

R²是低级烷基或环烷基；

R³是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基或是任选被卤素取代的苄基；

n是0、1或2；

及其可药用酸加成盐。

式I化合物可含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括每个单独的对映体及其混合物。

已经发现：式I化合物对5-HT_5A受体具有良好活性。因此，本发明提供式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：抑郁(该术语包括双相型抑郁、单相型抑郁、伴有或不伴有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发的重度抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由一般医学病症、包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流产或堕胎导致的抑郁症)、焦虑症(其包括泛化焦虑和社交焦虑症)、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛(特别是神经病性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损伤)、进食行为障碍(包括厌食症(nervosa)和狂食症)、性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、药物滥用戒断(如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂类、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或苯丙胺相关药物)、运动障碍如帕金森氏病、帕金森氏病的痴呆、精神安定药(neuroleptic)诱导的帕金森综合征和迟发性运动障碍，以及其他精神病学障碍和胃肠道障碍如肠易激惹综合征(WO 2004/096771)。

神经递质5-羟色胺(5-HT，血清紧张素)调节中枢神经系统和外周的宽范围生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁(Hoyer等人，Pharmacol.Rev.46，157-204，1994)。若干5-HT受体基因的药理学表征和分子克隆均已经揭示：5-HT通过受体亚型的多样性介导多样生理学作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白超家族：配体门控的离子通道受体(5-HT₃)和G-蛋白-偶联的7-跨膜受体(目前克隆了十三种不同的受体)，此外，在G-蛋白-偶联的受体中，血清紧张素通过信号转导机制的多样性而发挥其作用。

人5-HT_5A血清紧张素受体的克隆和表征已经在FEBS Letters，355，242-246(1994)中述及。其序列并不与任何此前已知的血清紧张素受体序列密切相关，与人5-HT_1B受体的最佳同源性为35％。其编码预期的357氨基酸蛋白，具有七个推定的跨膜结构域，与G-蛋白偶联受体一致。该序列的特征是在跨膜结构域V和VI之间含有内含子。最近，与Gi/oα偶联的机制已经被毛喉素刺激的cAMP的抑制作用所证实，而且有关更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据也已被提出(Francken等人，Eur.J.Pharmacol.361，299-309，1998；Noda等人，J.Neurochem.84，222-232，2003)。此外，在WO 2004/096771中描述了对5-HT_5A血清紧张素受体有活性的化合物用于治疗以下疾病的用途：抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。The Journal ofPsychiatric Research，38，371-376(2004)描述了5-HT_5A基因在精神分裂症、更尤其在老龄发病患者中的潜在重要作用的证据。

就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。

本文所使用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。

术语“环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和环，例如环丙基、环戊基、环己基等。

术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且经由氧原子连接的基团。

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。