[发明专利]氮杂苯并咪唑衍生物，它们的制备以及作为抗癌剂的应用

说明书

本发明涉及抑制蛋白激酶活性的氮杂苯并咪唑衍生物。蛋白激酶是催化磷酸基团从ATP转移到氨基酸残基的酶，所述氨基酸残基如蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸。这些蛋白激酶的调节对于控制广泛多样的细胞事件是必需的，所述细胞事件包括增殖和迁移。

发明背景

已知酪氨酸激酶的不适当的活化涉及各种各样的疾病状态，包括炎性、免疫学、CNS病症，或肿瘤病症，或骨病。参见例如Susva，M.，等，TrendsPharmacol.Sci.21(2000)489-495；Biscardi，J.S.，等，Adv.Cancer Res.76(1999)61-119。

酪氨酸激酶是一类蛋白激酶。Src家族代表胞质蛋白酪氨酸激酶的主要家族，由至少8个成员组成(Src，Fyn，Lyn，Yes，Lck，Fgr，Hck和Blk)，它们参与各种各样的信号转导途径(Schwartzberg，P.L.，Oncogene 17(1998)1463-1468)。该酪氨酸激酶家族的原型成员是Src，它参与许多细胞类型的增殖和迁移反应(Sawyer，T.，等，Expert Opin.Investig.Drugs 10(2001)1327-1344)。已经显示Src活性在不同癌症中升高，所述癌症例如乳腺、结肠(＞90％)、胰腺(＞90％)和肝脏(＞90％)肿瘤。高度增加的Src活性还与转移瘤(＞90％)和差的预后相关。反义Src信使在裸鼠中阻止结肠肿瘤细胞的生长(Staley，C.A.，Cell Growth Differ.8(1997)269-274)，提示Src抑制剂可以延缓肿瘤生长。另外，除了它在细胞增殖中的作用，Src还在包括缺氧应激的应激反应途径中起作用。具有表达反义Src信使的结肠肿瘤细胞的裸鼠具有减少的血管生成(Ellis，L.M.，等，J.Biol.Chem.273(1998)1052-1057)，这提示Src抑制剂可以抗血管生成以及抗增殖。

Src破坏与细胞-细胞相互作用有关的E-钙粘着蛋白(Avizienyte，E.，等，Nat.Cell Biol.4(2002)632-638)。低分子量的Src抑制剂防止这种破坏，由此减少癌细胞迁移(Nam，J.S.，等，Clin.Cancer Res.8(2002)2430-2436)。

Src抑制剂可以防止由VEGF-介导的血管渗透性增加导致的二次损伤，如在卒中之后所看到的(Eliceiri，B.P.，等，Mol.Cell.4(1999)915-924；Paul，R.，等，Nat.Med.7(2001)222-227)。

Src的阻断以与其防止VEGF-介导的VP/水肿相同的动力学防止了包括Flk、VE-钙粘着蛋白、和β-连环蛋白的复合物的解离，解释了在VEGF-介导的渗透性中需要Src并且为Src抑制作为急性心肌梗死患者的治疗选择提供了基础(Weis，S.，等，J.Clin.Invest.113(2004)885-894)。

Src还在骨质疏松症中发挥作用。被遗传修饰而缺少Src生成的小鼠被发现显示骨硬化症，不能再吸收骨(Soriano，P.，等，Cell 64(1991)693-702；Boyce，B.F.，等，J.Clin.Invest.90(1992)1622-1627)。该缺陷的特征在于缺少破骨细胞活性。由于破骨细胞通常表达高水平的Src，Src激酶活性的抑制可能在治疗骨质疏松症中有效(Missbach，M.，等，Bone 24(1999)437-449)。

在现有技术中广泛已知蛋白激酶的低分子量抑制剂。对于src抑制，这些抑制剂是基于例如噻吩并-吡啶衍生物(US 2004/0242883)；吡啶并-嘧啶衍生物(WO 04/085436)；吡啶并-嘧啶酮衍生物(WO 04/041823)；嘧啶衍生物(WO 03/004492和WO 01/00213)；喹唑啉衍生物(WO 01/94341和WO 02/016352)；异噁唑衍生物(WO 02/083668)和吡唑衍生物(WO 02/092573)。

从WO 04/024897已知，一些苯基-氮杂-苯并咪唑是IgE-介导的免疫应答的抑制剂和细胞因子以及白细胞的抑制物，具有抗增殖效果。并且从WO 03/035065中已知，一些苯并咪唑-吡唑和-吲唑是激酶抑制剂，特别是作为针对Kdr、Syk和Itk酪氨酸激酶的抑制剂。

发明概述

本发明涉及通式I的氮杂苯并咪唑衍生物，

                    式I