[发明专利](R)－N－甲基纳曲酮、其合成方法以及其药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-N-甲基纳曲酮(R-MNTX)及其中间体的立体选择性合成、含有R-MNTX或其中间体的药物制剂和它们的使用方法。

背景技术

甲基纳曲酮(MNTX)是纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季衍生物。其作为盐存在。文献中用于MNTX溴盐的名称包括：甲基纳曲酮溴化物、N-甲基纳曲酮溴化物、甲溴纳曲酮、纳曲酮甲基溴化物、MRZ2663BR。如美国专利4,176,186中所述，70年代中期由Goldberg等首次报道了MNTX。认为将甲基基团加到环氮形成带电荷的化合物，所述带电荷的化合物与纳曲酮相比具有更大的极性和更小的脂溶性。MNTX的这个特征防止其穿过人的血-脑屏障。因此，MNTX在外周而不是中枢神经体系发挥其作用，具有不与阿片样物质对中枢神经体系的镇痛作用对抗的优点。

MNTX是手性分子并且季氮可以是R或S构型(见图1)。不知道不同的MNTX立体异构体是否表现出不同的生物学和化学特性。文献中描述的所有报道的MNTX功能显示MNTX是外周阿片样物质拮抗剂。一些这样的拮抗剂的功能描述于美国专利4,176,186、4,719,215、4,861,781、5,102,887、5,972,954、6,274,591、6,559,158和6,608,075，以及美国专利申请10/163,482(2003/0022909 A1)、10/821,811(20040266806)、10/821,813(20040259899)和10/821,809(20050004155)中。这些用途包括降低阿片样物质的副作用而不降低阿片样物质的镇痛作用。这样的副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、肠蠕动缓慢、便秘、胃蠕动缓慢、延迟的胃排空和免疫抑制。文献中报道MNTX不但降低源自阿片样物质镇痛治疗的副作用，而且降低由单独的内源性阿片样物质或与外源性阿片样物质联合治疗所介导的副作用。这样的副作用包括胃肠蠕动抑制、手术后胃肠功能紊乱、特发性便秘和其它包括但不限于上述那些的这些病症。然而，从文献中不清楚这些研究中所用的MNTX是否是R和S立体异构体的混合物或单一的立体异构体。

文献提示分离的化合物立体异构体有时可能具有差别明显的物理和功能特性，尽管不可预知在任何特定情况下都是如此。右甲吗喃是咳嗽抑制剂，而其对映体左甲吗喃是强效的麻醉剂。R，R-哌甲酯(methylphenidate)是治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的药物，而其对映体S，S-哌甲酯是抗抑郁剂。S-氟西汀能有效抗偏头痛，而其对映体R-氟西汀用于治疗抑郁。西酞普兰的S对映体是用于治疗抑郁的治疗活性异构体。R对映体是无活性的。对于治疗胃灼热，奥美拉唑的S对映体比R对映体更有效。

Bianchetti等(1983 Life Science 33(Sup I)：415-418)研究了三对季麻醉拮抗剂的非对映异构体及其母体叔胺、左洛啡烷、纳洛芬和纳洛酮，以了解有关手性氮的构型是怎样影响体外和体内活性的。已经发现活性相当大地根据季衍生物是怎样制备的而变化。在每个系列中，仅仅通过N-烯丙基-取代的叔胺的甲基化得到的非对映异构体(称为“N-甲基非对映异构体”)在替代来自大鼠脑膜的³H-纳曲酮中以及在豚鼠回肠中用作吗啡拮抗剂是有效的。相反地，通过N-甲基取代的叔胺与烯丙基卤反应得到的非对映异构体(称为“N-烯丙基非对映异构体”)不替代³H-纳曲酮并且在豚鼠回肠中具有可忽略的拮抗剂活性和轻微的激动剂作用。体内结果通常与体外结果一致。因此仅仅“N-甲基”而不是“N-烯丙基非对映异构体”抑制吗啡诱导的大鼠便秘并起到拮抗剂的作用。作者声明通过¹H和¹³C核磁共振(NMR)分析，制备的材料显示为纯的，但是这些方法是不准确的。作者引用了参考文献用于纳洛芬的“N-甲基非对映异构体”的R构型的归属。对于左洛啡烷和纳洛酮非对映异构体没有提出归属。推断这些非对映异构体的构型将是冒险的(R.J.Kobylecki等，J.Med.Chem.25，1278-1280，1982)。