[发明专利]阿那曲唑中间体的杂质及其应用

权利要求书

1.分离的下式的2，3-双-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈(杂质A)：

2.权利要求1的分离的杂质，含有约0％至约10％的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。

3.权利要求2的分离的杂质，其中其污染了下式I的阿那曲唑中间体3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯：

4.权利要求1和权利要求2任一的分离的杂质，特征在于与式I的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯有关的约1.53处的RRT。

5.权利要求1-3中任意一项的分离的杂质，特征在于在约406处具有m/z峰的M/S光谱。

6.确定化合物在样品中存在的方法，包括以杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。

7.根据权利要求6的方法，其中该方法用于确定样品中杂质A的存在，包括以杂质A作为参考标记物进行HPLC或TLC。

8.权利要求6或权利要求7任一的方法，包括：

(a)通过HPLC或TLC确定与含有杂质A的参考标记物中的杂质A相应的保留时间；

(b)通过HPLC或TLC确定与含有3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯和杂质A的样品中的杂质A相应的保留时间；和

(c)通过比较步骤(a)的保留时间和步骤(b)的保留时间确定样品中杂质A的存在。

9.确定化合物在样品中的量的方法，包括以杂质A作为参考标准进行HPLC或TLC。

10.权利要求6-9中任意一项的方法，其中该方法用于确定杂质A在样品中的量，包括进行HPLC或TLC，其中杂质A被用作参考标准。

11.权利要求6-10中任意一项的方法，包括：

(a)通过HPLC或TLC测量在含有已知量的杂质A的参考标准中与杂质A相应的峰下面的面积；

(b)通过HPLC或TLC测量在含有杂质A和3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯的样品中与杂质A相应的峰下面的面积；和

(c)通过比较步骤(a)的面积和步骤(b)的面积确定样品中杂质A的量。

12.由含有少于约0.10％HPLC面积的杂质A的3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯制备阿那曲唑的方法，其包括以下步骤：

(a)得到一批或多批3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯的一个或多个样品；

(b)测量各个样品中杂质A的水平；

(c)基于各批料的样品的测量，选择来自步骤(a)的杂质A含量小于约0.10％HPLC面积的批料；和

(d)使用选择的批料制备阿那曲唑。

13.权利要求12的方法，其中当在步骤b)中测量的水平高于约0.10％HPLC面积时，所述方法另外在步骤d之前包括纯化3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯。

14.权利要求12和13中任一的方法，其中纯化通过从选自C_6-9芳香烃和C_2-8醚的溶剂结晶3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯进行。

15.用于确定3，5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品中杂质A的存在和量的HPLC方法，包括：

(a)将5-双(2-氰基异丙基)甲苯样品与水混合以得到溶液；

(b)将所得溶液注入到柱中；

(c)在约35分钟使用水，洗脱液A、和乙腈，洗脱液B作为洗脱液从柱中洗脱样品，和

(d)使用UV检测器测量相关样品中杂质A的含量。

16.权利要求15的方法，其中UV检测器在约210纳米的波长操作。

17.权利要求15和权利要求16中任一的方法，其中使用的洗脱液为洗脱液A和洗脱液B的混合物。

18.权利要求15-17中任一的方法，其中洗脱液A与洗脱液B的比随着时间变化。