[发明专利]阿那曲唑中间体的杂质及其应用

说明书

相关申请

本申请要求2005年6月27日提交的美国临时申请No.60/694,528的权益和2006年6月27日提交的有待编号的美国专利申请的优先权，并入此处作为参考。

发明领域

本发明涉及称为“杂质A”的阿那曲唑中间体的杂质及其应用。

发明背景

化学名称为1，3-苯二乙腈-α，α，α′，α′-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)并且具有以下化学结构

阿那曲唑，

的阿那曲唑为芳香酶(雌激素合成酶)体系的有效和选择性的非甾体抑制剂，其在外周组织中将肾上腺雄激素转化为雌激素。其用于治疗晚期或局部性晚期乳腺癌，或者在绝经后妇女中在早期乳腺癌中作为辅助治疗。该药物商业上可得自Astra Zeneca的ARIMIDEX^。

类似于任何合成化合物，阿那曲唑中可含有多种来源的外来化合物或杂质。其可为未反应的起始原料、反应的副产物、副反应的产物或降解产物。阿那曲唑或任何活性药物组分(API)中的杂质不合乎需要，并且在极端情况下，甚至可能对使用含有该API的剂型治疗的患者有害。

现有技术中还已知的是，API中的杂质可由API本身的降解产生，其与纯API在储存期间、制造过程(包括化学合成)期间的稳定性有关。工艺杂质包括未反应的起始物料、起始物料中含有的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。

除了稳定性(其为API储存期限的一个因素)之外，工业生产过程中产生的API的纯度显然也是商业化的必要条件。工业生产过程中引入的杂质必须限制在非常小的量，并且优选基本上不存在。例如API制造商的ICH Q7A手册要求过程杂质必须通过在制造过程中规定原料的质量、控制例如温度、压力、时间和化学计量比的过程参数，并且包括例如结晶、蒸馏和液-液萃取的纯化步骤而保持在设定标准以下。

化学反应的产品混合物很少为具有符合药品标准的具有足够纯度的单一化合物。副产物和反应的副产物以及反应中使用的附加试剂在大多数情况下还将存在于产品混合物中。在API工艺的某些阶段，例如(S)-阿那曲唑，通常必须通过HPLC或TLC分析来分析其纯度，以确定其是否适于继续加工，并且最终用于药品。由于绝对纯度为通常难以达到的理想值，API不需要绝对纯。相反，纯度标准以确保API尽可能不含杂质为目的，并因而尽可能在临床使用中安全。正如以上的讨论，美国食品与药物管理局手册推荐某些杂质的量限制在低于0.1％。

副产物、副反应的产物，例如杂质A和附加试剂(共同称为“杂质”)通常通过光谱和/或其它物理方法鉴定，然后与峰位(例如色谱中的那些)或TLC板上的斑点有关。(Strobel p.953，Strobel，H.A.Heineman，W.R.Chemical Instrumentation：A Systematic Approach，3rd dd.(Wiley&Sons：New York 1989))。此后，杂质例如可通过其在TLC板上的相对位置确定，并且其中板上的位置从板的基线开始以厘米测量；或者通过其在HPLC色谱中的相对位置确定，其在色谱中的位置通常在样品注入柱子和特定组分通过检测器洗脱之间以分钟测量。色谱中的相对位置已知为“保留时间”。

保留时间可根据仪器的条件以及多种其它因素在平均值附近变化。为了减轻这些变化在杂质精确识别方面的影响，专业人员使用“相对保留时间”(“RRT”)来确定杂质。(Strobel p.922)。杂质的RRT为其保留时间除以参考标记物的保留时间。可以有利地选择API之外的化合物，其以足以被检测的充分大的量和足够低而不会饱和色谱柱的量存在或加入到混合物中，并且使用该化合物作为确定RRT的参考标记物。

药物制备研究与开发领域的熟练技术人员能够理解的是，相对纯态的化合物可用作“参考标准”。参考标准与仅仅用于定性分析的参考标记物类似，然而还用于在未知混合物中确定参考标准的化合物量。当参考标准已知浓度的溶液和未知混合物使用相同方法分析时，参考标准为“外标”。(Strobel p.924，Snyder p.549，Snyder，L.R.Kirkland，JJ.Introduction to Modern Liquid Chromatography，第二版(John Wiley&Sons：New York 1979))。混合物中化合物的量可通过比较检测器响应程度确定。参见美国专利6,333,198，以参考的方式并入此处。