[发明专利]药物活性组分的缓释剂型

说明书

[0001]本发明涉及可用于各种药品活性组分的新缓释剂型。

[0002]特别地，本发明涉及适合缓释活性组分的新剂型，这些活性组分的溶解度与pH相关，它们以碱或这些碱的加成盐形式使用。

特别地，本发明涉及一种有唑吡坦，但不限于这个唯一活性组分的可使用缓释剂型。

[0003]唑吡坦是一种适用于制备本发明剂型的速效催眠剂。

唑吡坦是一种由咪唑并吡啶化学类得到的活性组分。口服其片剂。

[0004]唑吡坦作用迅速，作用时间直到6小时。药效和药物代谢动力学数据表明唑吡坦同时具有迅速的吸收和迅速的生物利用度。实际上，以使用的治疗剂量口服后可利用70％唑吡坦，在常规剂型中该剂量是5-10mg。

0.5-3小时达到最大血浆浓度，半衰期短，平均为2.4小时。

[0005]人们已经知道唑吡坦即刻释放给药剂型。它们使该配方在胃肠道内迅速崩解，溶解在胃肠道液中，然后活性组分被吸收，发生其药理学作用，促使病人睡觉。

[0006]人们还知道唑吡坦的缓释给药剂型，该剂型能够在与期望睡眠时间和除去人体药品需要时间同时相容的期间内释放该活性组分。

[0007]文件EP-A-1 135 125特别描述了这样一种缓释剂型，它描述了含有单层的缓释片剂，该单层含有埋入纤维素基聚合材料本体中的活性组分。

这种聚合物材料在与一些含水介质接触时构成了基质，该材料能够延缓活性组分溶解，从而可能发生其药理作用更为缓慢。

[0008]文件EP-A-1 135 125还描述了唑吡坦缓释剂型的其它实施方式。例如，描述了多层片剂，其中唑吡坦存在于两个单位内，一个例如外部的即刻释放单位，一个例如内部的缓释单位。

[0009]该缓释单位包括聚合材料层或聚合材料核，特别地纤维素基聚合物，因此释放它含有的唑吡坦量比即刻释放单位慢。

根据该实施方式，每个单位中含有的两个唑吡坦剂量之和等于期望给病人的给药剂量。

[0010]为了保证微-pH足够低，以保持与遇到的消化介质pH无关的唑吡坦溶解度，文件EP-A-1 135 125描述了酸化剂的用途，该酸化剂例如是柠檬酸、酒石酸或富马酸。

在本专利申请中，局部微-pH(或局部pH)应该理解是按照其在胃肠道中溶解，在该剂型邻近环境中存在的pH；

特别地，在该剂型未崩解部分中，而水已渗透其中一段时间。

[0011]但是，这些酸化剂的缺陷是在某些条件下能够与该剂型中的一种或多种纤维素基聚合物进行反应。

[0012]因此，注意到这种剂型受热受潮时，酸化剂能够造成构成该剂型基质赋型剂的纤维素基聚合物部分水解，产生更短的聚合链。

该聚合物因酸化剂的这种降解这时能够导致剂型稳定性降低，可能迫使生产者采用对热和潮湿更为严格的储藏条件，或者提供更密封的包装系统。

[0013]本发明的目的是提供一种缓释剂型解决这个缺陷，该剂型能够保持局部的pH足够低，从而确保活性组分的溶解度与pH无关，保证基质中的聚合物不发生降解，或对活性组分的稳定性不产生不利的影响。

[0014]本发明的第一个目的涉及这样一种缓释剂型。

[0015]溶解度与pH相关的本发明活性组分缓释剂型含有亲水聚合物基的基质赋型剂，它含有一定剂量的活性组分，其特征在于它含有一种或多种呈有机酸酸式盐形式的酸化剂。

例如，该酸化剂的酸式盐可以是柠檬酸、酒石酸、富马酸、丁二酸或苹果酸酸式盐以及它们的混合物。

[0016]实际上已发现，这样一些酸化剂能够保持低的局部pH，从而能够保证与pH无关的活性组分释放时，它们不会造成与它们接触的亲水聚合物基质降解。

[0017]呈酸式盐形式的酸化剂实例是酒石酸一钾(或酒石酸氢钾)、酒石酸一钠、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或它们的混合物。

在上述酸式盐中，酒石酸一钾的另一个优点是不影响酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦的溶解度。

[0018]酸化剂的百分数是以该剂型总重量计约2-10重量％，例如约4-8重量％。

[0019]不言而喻，本发明不限于唑吡坦剂型。

溶解度取决于环境pH的其它活性组分可以用于本发明的范围。在呈游离碱或盐形式的剂型中的碱性活性组分尤其如此，因为这些活性组分在中性pH含水介质中是不溶的或微溶的，并且是当pKa值大于2时。