[发明专利]促进口腔吸收的麻醉药的固体药制剂

说明书

本发明涉及促进口腔吸收的麻醉药的固体制剂

本发明制剂的特征是一种药物可接受的可溶解的口服的有机化合物，它具有pK约大于或等于8的伯胺、仲胺或叔胺基。药片优选的体内崩解时间约为5-25分钟。

背景技术

口服制剂在药物控制方面越来越普遍。它们在现实中显示了比其它固体药物形式更好的几点优势；尤其是，口服制剂不需要摄入水即可溶解在口腔中，并且药物接触口腔黏膜后可以溶解被口腔吸附。由于药物跨过黏膜的皮肤屏蔽，渗透入血液中的差异性，结果使得口服控制剂令人遗憾地有时不能经常快速地发挥药效，

发明内容

令人惊讶地发现在口服制剂中加入无毒的或药物可按受的胺，药物的穿透性将会显著提高，且较入没有如上所述地加入胺，能更快地达到更高的活性成分的血液浓度。

本发明所述的能提高生物药效率、pK约大于或等于8的胺基属于如下种类：

-基础胺基酸，如精氨酸，赖氨酸，组氨酸及鸟氨酸；

-叔胺，如三乙醇胺及氨基丁三醇；

-氨基磺酸，如牛磺酸；

-葵酰胺基体(mercapramines)，如半胱胺；

-季胺盐，如三甲铵乙内酯；

-杂环胺，如吡咯烷；以及

-胍。

精氨酸是一种较优选的无毒胺。本发明的制剂可以包括两种或两种以上所述胺的混合物。较优选的胺是非聚乙烯吡咯烷酮。

活性成分较好的是如本发明所述的固体剂形：

阿芬太尼、普罗啡、布托啡诺、可待因、苯乙哌啶、芬太奴、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左吗南、烯丙左吗喃、苯丁哌胺、度冷丁、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼及其衍生物、盐及其类似物。较优选芬太奴。本发明还包括活性成分的药物可接受形式的使用，如盐，氢氧化物等，如柠檬酸芬太奴。

胺与活性成分较优选的数量比(活性成分：胺的摩尔比)约为5∶1-1000∶1，更优选10∶1-500∶1，最优选20∶1-250∶1

体内崩解时间优选地约为2-50分钟，更优选5-25分钟。

本制剂还含有额外的形成口服控制药片的典型成分，如一种或多种稀释药、止泻药、滑润剂、助流剂、崩解剂、着色剂、调味剂等。该药片可由传统技术制成，包括湿、干或流化床成粒法，或直接浓缩法。该药片优选非冻干。

下述是本发明非限制性举例的实施例：

例#1

例#1A

含胺(精氨酸)的口服分散片的制备

含200mcg芬太奴的口服分散片按如下步骤获得：

A)将1.05g柠檬酸芬太奴和50g PEG 6000溶解在90g纯水中。

B)335.62g山梨糖醇、516.67g甘露醇、26.67g天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和10g柠檬酸颗粒加入含有PEG和柠檬酸芬太奴的水中。

C)最后成粒并干燥，并加入43.33g精氨酸自由基和16.67g硬脂酸镁。

D)产品被混合均匀并压缩成环形药片，每片药的直径为10mm、重量为300mg、硬度约为70牛。

例#1B

非胺口服分散片的制备

含有400mcg芬太奴的口服分散片按如下步骤：

E)将2.1g柠檬酸芬太奴和50g PEG 6000溶解在90g纯水中。

F)455.62g山梨糖醇、455.62g甘露醇、26.67g天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和10g柠檬酸颗粒加入含有PEG和柠檬酸芬太奴的水中。

G)产品被混合均匀并压缩成环形药片，每片药的直径为10mm、重量为300mg、硬度约为30牛。

例#2

通过对6个健康的禁食志愿者测试如例#1A中所制备的含有200mcg芬太奴的口服制剂，进行药物动力学研究。获得的结果与通过对6个禁食健康志愿者测试如例#1B中所制备的含有400mcg芬太奴的口服制剂，进行药物动力学研究的结果相比较。

结果如表1所示：