[发明专利]真菌和/或原生生物感染的治疗

说明书

本发明涉及具有抗菌活性的多肽及其衍生物或类似物，和编码其的核酸。更具体地，本发明涉及具有抗真菌和/或抗原生生物活性的多肽及其衍生物或类似物。本发明进一步提供这样的多肽、衍生物、类似物或核酸作为药物和在治疗方法中的应用。本发明进一步延伸到由多肽包被的物体和表面。

抗微生物肽是先天免疫系统的关键组分，其一般含有20-40个氨基酸，具有净正电荷，并且在非哺乳动物物种中大部分目前已被鉴定出来。这两种因素限制它们在人或哺乳动物中作为治疗剂的有效性。原因在于此类大肽商业生产中的困难，和所述肽由于它们的非人源性导致的副作用风险。直到2006年，Trieste国际抗微生物肽数据库(http://www.bbcm.units.it/～tossi/amsdb.html)中列出的大约890条序列中，只有35条序列是人源性的，并且其中只有3条在长度上少于20个氨基酸。也已经开发了一些短的合成的抗微生物肽。然而，这些肽由于它们的非人源性而具有抗原或毒性作用相关风险的缺点。

已经将此类肽特征性地分成6组(Bradshaw，J.P.，Biodrugs，2003：17：235-240)，其中下述3类研究得最多(Bowman H.G.，Journal of InternalMedicine，2003：254：197-215)：

(i)缺少半胱氨酸并通常在溶液中带有α-螺旋两性分子结构的线性肽，例如，人LL-37(SEQ ID No 1)：-

LLGDFFRKSKEKIGKEFKRI VQRIKDFLRN LVPRTES；

(ii)具有3个二硫键的肽，其使得肽具有扁平的二聚β-折叠，例如，人α-防卫素(α-defensin)：-HNP-1(SEQ ID No.2)

(iii)  对诸如脯氨酸、精氨酸、色氨酸或组氨酸的某些氨基酸具有特别偏爱的肽，例如，猪PR-39(SEQ ID No.3)：-RRRPRPPYLPRPRPPPFFPP RLPPRIPPGF PPRFPPRFP；或牛indolicidin(SEQID No.4)：-ILPWKWPWWP WRR。

已经发现一些肽具有抑制真菌生长的能力。这样的肽的实例包括杀菌肽，Buforins，Pleuoridin Pyrrhocoricin，metalnikowin，sheperins，AcAMPl和Ac-AMP2，Histatins，鲎抗菌肽(Tachyplesin)II，Androctonin，Protegrin I，α防卫素和β防卫素，Penaeidins，Tachycitin，Heliomicin，防卫素蛋白质WTl，alfAFP防卫素，So-dl-7，DmAMPl。此外，发现一些肽还抑制原生动物(例如，Megainin和蛙皮抗菌肽(dermaseptin))。其他的肽表现出抑制真菌和原生动物(例如，Gambicin)。然而，目前，所述试剂赋予其抗真菌和/或抗原生动物活性的机制尚未完全理解。

已经在科学文献中描述的许多抗菌肽具有强阳离子特征，并通常由精氨酸和赖氨酸残基组成。然而，并不是所有含有精氨酸和赖氨酸的肽都具有抗微生物活性。例如，Azuma等(Peptides，21：327-330(2000))报道了脱脂载脂蛋白E的肽衍生物具有强大的抗菌作用，其作用与庆大霉素的作用相当。然而，Azuma’s肽apoE_134-151(长度18个氨基酸)尽管含有142和147两个位点的精氨酸，仍然全然不具有活性。同样地，Azuma证明了肽apoE_134-155(长度22个氨基酸)具有非常低的抗菌活性，和肽apoE_134-159(长度26个氨基酸)具有极大减少的抗菌活性。最终，Azuma et al.仅研究了apoE衍生肽的抗菌活性，并且没有评估任何其他的抗微生物作用，例如，对抗真菌或原生生物的活性。