[发明专利]4－氟－哌啶T－型钙通道拮抗剂

说明书

发明背景

血浆膜钙通道是各种电压门控通道蛋白质的成员。钙通道是跨膜的，多亚单位蛋白质，使得Ca²⁺离子从细胞外流体受控进入细胞。动物领域内的可兴奋细胞，和至少一些细菌、真菌和植物细胞具有一种或多种类型的钙通道。几乎所有的动物“可兴奋”细胞，如中枢神经系统(CNS)的神经元，周围神经细胞和肌肉细胞，包括骨架肌肉，心脏肌肉，和静脉和动脉平滑肌的那些细胞具有电压依赖性钙通道。

多种类型的钙通道已在来自各种组织，包括骨骼肌肉、心脏肌肉、肺、平滑肌和大脑的哺乳动物细胞中被确认。该家族的大多数是L-型钙通道，其功能受到常见类型的钙通道阻断剂(二氢吡啶如硝苯地平，苯基烷基胺如维拉帕米，和苯并硫氮杂如硫氮酮)的抑制。其它种类的血浆膜钙通道称作T、N、P、Q和R。

“T-型”(或“低压激活”)钙通道是因为其开口的持续时间(T＝短暂)短于L-型钙通道的较长的(L＝长效)开口而被命名。L、N、P和Q-型通道在更正性的电势下激活(高电压激活)和具有多种多样的动力学和电压依赖性能。有三种亚型的T-型钙通道，已从包括鼠在内的各种暖血动物被分子，药理，和电生理确认[J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001)；Eur JNeurosci 11(12)：4171-8(1999)；细胞分子生命科学概述56(7-8)：660-9(1999)]。这些亚型称作α1G、α1H和α1I。这些通道的分子性能显示，氨基酸序列是60-70％相同的。这些各个亚型的电生理表征已显示出在其电压依赖性活化、失活、减活和稳定态失活水平和其对各种离子如钡的选择性上的差异(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。药理学上，这些亚型还具有不同的对离子镍阻断的敏感性。这些通道亚型由于其在其组装过程中经历各种剪切事件的能力而表现为各种形式(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。

T-型钙通道涉及与各种疾病和病症有关的病理，包括癫痫症、原发性震颤、疼痛、神经病疼痛、精神分裂症、帕金森氏疾病、抑郁、焦虑、睡眠病症、睡眠障碍、精神病、精神分裂症、心脏节律不齐、高血压、疼痛、癌症、糖尿病、不育症和性功能障碍(神经科学杂志，14，5485(1994)；Drugs Future 30(6)，573-580(2005)；EMBO J，24，315-324(2005)；DrugDiscovery Today，11，5/6，245-253(2006))。用于治疗这些疾病和病症的已知的治疗方法存在许多问题。因此，非常需要一种用于治疗这些疾病和病症的更生理学的方法。

发明概述

本发明涉及作为T-型钙通道拮抗剂，和可用于治疗或预防其中涉及T-型钙通道的神经病学和精神病学病症和疾病的4-氟-哌啶化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及T-型钙通道的疾病中的用途。

发明详述

本发明涉及式I化合物：

其中

R¹和R²独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素或羟基取代，

或者R¹和R²一起形成C_3-6环烷基环，所述环烷基环是未取代的或者被C_1-6烷基或卤素取代；

R³选自：

(1)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(2)C_1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)苯基，所述苯基被R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e取代，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)-CO₂R⁹，其中R⁹独立地选自：

(i)氢，

(ii)-C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，