[发明专利]组胺H3受体药物、其制备和治疗用途

说明书

本专利申请要求2005年7月1日提交的美国临时专利申请No.60/696,257的权益。

本发明涉及新的芳基-甲酮-吡咯烷基-甲基-吡咯烷基化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用这些化合物和组合物的治疗方法以及制备这些化合物的中间体和方法。

组胺H3受体相对而言是神经元特异性的，其抑制多种单胺、包括组胺的释放。组胺H3受体是同时位于中枢和外周神经系统中的突触前自身受体和异身受体(heteroreceptor)。组胺H3受体调节组胺和其它神经递质如5-羟色胺和乙酰胆碱的释放。这些是组胺H3受体介导反应的实例。最新证据表明，H3受体在体内和体外都显示固有的组成型活性(即在没有激动剂存在下也具有活性)。用作反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。因此，预计组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂将增加脑中H3受体调节的神经递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂将抑制组胺及其它神经递质如5-羟色胺和乙酰胆碱的生物合成和/或释放。这些发现表明，组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂可能是神经元活性以及其它可表达该受体的细胞活性的重要介质。组胺H3受体的反向激动或选择性拮抗可提高脑中组胺和其它单胺的水平，并抑制活动例如食物消耗，同时使非特异性外周结果最小化。它们通过这种机制，引起持续觉醒、改善认知功能、减少食物摄取以及使前庭反射恢复正常。因此，组胺H3受体是阿尔茨海默病、情绪和注意力调节、认知缺陷、肥胖症、头晕、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、发作性睡病和晕动病新疗法的重要靶标。

组胺通过四种受体亚型介导其活性：H1R、H2R、H3R和最近鉴别的称为GPRv53的受体[(Oda T.等人，J.Biol.Chem.275(47)：36781-6(2000)]。GPRv53的其它名称是PORT3或H4R。尽管已开发出H1R、H2R和H3R的相对选择性的配体，但是几乎没有开发出能够区别H3R和H4R的特异性配体。H4R是一种广泛分布的受体，在人白细胞中有很高浓度。在靶向拮抗H3R受体时，激活或抑制该受体可能导致不期望的副作用。H4R受体的鉴别已根本改变了组胺生物学，在开发组胺H3受体拮抗剂时必须加以考虑。

已开发出一些组胺H3受体拮抗剂，其类似组胺，具有通常在4(5)位被取代的咪唑环(Ganellin等人，Ars Pharmaceutica，1995，36：3，455-468)。这些含咪唑的化合物的缺点在于血脑屏障穿透性差、与细胞色素P-450蛋白相互作用以及肝脏和眼毒性。近来已经描述了组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体，如WO 2002076925所述的那些。

仍然需要采用作为组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂的替代或改良药物的改良疗法，以调节H3受体活性以及治疗能够受益于H3受体调节的疾病。基于新类型芳基-甲酮-吡咯烷基-甲基-吡咯烷基化合物对组胺H3受体具有高亲和性、选择性和有效活性的发现，本发明对本领域做出了该项贡献。本发明在具体的结构和其活性方面是独特的。

本发明提供结构由式I代表的化合物或其药学可接受的盐，

其中：

R1独立地是

-N(R2)(R3)、-N(R2)SO₂-苯基(其中苯基任选被R4取代)、-N(R2)SO₂-CH₂-苯基(其中苯基任选被R4取代)、-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任选被R4取代)、-N-哌啶基(其中哌啶任选被R4取代)、-N-吗啉基、-N(R2)C(O)NH(R3)、-C(O)N(R2)(R3)、-SO₂N(R2)(R3)、-SO₂-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任选被R4取代)、-SO₂-N-哌啶基(其中哌啶任选被R4取代)、-SO₂-N-吗啉基或-X-(CH₂)_n-R5(其中X＝-S-或-CH₂-且n是0、1、2、3或4)；其中当n是0时，则(CH₂)_n是键；

R2独立地是-H或-(C₁-C₄)烷基(任选被1至3个卤素取代)；

R3独立地是