[发明专利]基于两种聚合物的控释药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型控释(modified release)药物组合物，它包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约80％w/w的量的聚合物体系，该体系包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。本发明还描述了制备这些组合物的方法和使用这些组合物的方法。所述控释组合物可用于在延长的时间内提供有效治疗水平的所述一种或多种活性剂。

背景技术

药物水平可以通过给予更大剂量的按常规方法配制的剂型而保持在较低水平血浆治疗浓度之上更长的时间，但这种方法可能由于高血浆药物浓度而产生毒性作用。或者，另一种方法是在一定的时间间隔下给药，从而导致了药物水平波动，即所谓的峰谷效应。这种方法通常伴随着几种潜在问题，如大峰(毒性作用)和谷(无活性药物水平)效应，以及患者顺应性的缺乏，从而导致药物治疗无效或失败。为了克服这些问题，可以根据以缓释或控释的方式在延长的时间段内释放药物的目的配制控释组合物。

已知统称为他汀类的许多药物能降低血清LDL胆固醇水平。已显示高LDL胆固醇水平是发生动脉硬化和缺血性心脏病的重要危险因素。他汀类已经被发现以剂量依赖性的方式降低血清LDL胆固醇水平。此外，这些药物降低心脏病的另一个危险因素——血清甘油三酯的水平。他汀类通过竞争性抑制与胆固醇生物合成相关的酶，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)来降低血清LDL胆固醇水平。通过与该酶的活性部位紧密结合，他汀类阻断了在胆固醇生物合成中的必需步骤，HMG CoA的还原。他汀对胆固醇生物合成的抑制导致LDL胆固醇的产生和分泌减少。另外，LDL受体，特别是肝中LDL受体的增量调节导致LDL从血清中消除。因此，通过减少LDL胆固醇的产生和通过导致LDL胆固醇从血清中消除，他汀类有效降低了总血清LDL胆固醇水平。

阿托伐他汀和辛伐他汀是降胆固醇剂。阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性和竞争性抑制剂，所述HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸的限速酶，所述甲羟戊酸是一种包括胆固醇的甾醇的前体。辛伐他汀是洛伐他汀的前药衍生物。吸收后，其经过内酯环快速酶水解，形成主要代谢产物，辛伐他汀-β-羟基酸。该代谢产物是HMG-CoA还原酶的强效，可逆和竞争性的抑制剂，所述HMG-CoA还原酶催化羟甲基戊二酸酯向甲羟戊酸的转化。该转化在胆固醇生物合成中是早期和限速步骤。辛伐他汀通过肝抑制胆固醇的产生，并降低总血胆固醇以及血LDL胆固醇水平。他克莫司是由Streptomyces tsukubaensis产生的大环内酯类免疫抑制剂。尽管确切的作用机制目前尚不清楚，但其抑制T淋巴细胞的活化。喹硫平是属于二苯并硫氮杂衍生物类的影响精神剂。其是脑部多个神经递质受体：5-羟色胺5HT_1A和5HT₂，多巴胺D₁和D₂，组胺H₁及肾上腺素₁和

受体的拮抗剂。奥卡西平是抗癫痫药，其主要通过奥卡西平的10-单羟基代谢产物(MHD)发挥药理活性。左乙拉西坦是在患有癫痫的成人和4岁儿童及老年人的癫痫部分性发作的治疗中指示作为辅助治疗的抗癫痫药。托特罗定是竞争性毒蕈碱受体拮抗剂，并被指示用于治疗伴有急迫性尿失禁，尿急和尿频症状的膀胱过度活动症。泛昔洛韦是抗病毒剂喷昔洛韦的口服给药的前药。其经快速生物转化，成为对1型(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)及水痘带状疱疹病毒(VZV)具有抑制活性的活性抗病毒化合物喷昔洛韦。

在过去，己进行了多个开发包括不同药物的控释/缓释制剂的尝试。这些控/缓释组合物提供了与常规组合物相比更好的患者顺应性，因为与一日两次或一日三次的剂型相比，其通常仅需要一天给药一次。