[发明专利]PANTON－VALENTINE杀白细胞素用于治疗和预防葡萄球菌感染的用途

说明书

相关专利申请案的交叉参考

本申请案主张2005年6月13日申请且以引用的方式并入本文中的美国临时申请案第60/689,526号的优先权。

技术领域

本发明大体上涉及治疗和预防细菌感染。特定来说，在本文中揭示使用包括Panton-Valentine杀白细胞素(PVL)抗原或与其特异性结合的抗体的组合物来治疗和预防金黄色葡萄球菌(S.aureus)感染(包含社区获得性甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(CA-MSRA)感染)的组合物和方法。本发明也大体上涉及属于LukF-PV和LukS-PV蛋白的抗体和抗原，那些蛋白的突变形式，以及那些PVL亚单位的融合蛋白组合。

背景技术

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)细菌(通常被称作“staph”、“Staph.aureus”或“S.aureus”)通常携带于健康个体的皮肤上或鼻子中。在任何特定时间人口的约20％-30％上定居有金黄色葡萄球菌。这些细菌通常造成轻微感染，诸如丘疹和疖子。然而，金黄色葡萄球菌也造成严重且潜在致命的菌血症，其为特征在于在血流中存在活细菌的医学病状。

金黄色葡萄球菌表达众多毒力因子(包含荚膜多糖和蛋白毒素)。PVL是属于synergohymenotropic毒素家族的金黄色葡萄球菌蛋白，其通过两个不相关种类的分泌蛋白或亚单位的协同作用破坏宿主防御细胞、白细胞和红细胞的膜。Supersac等人，Infect.Immun.61：580-7(1993)。此蛋白质家族包含α-溶血素(α-毒素)、β-溶血素、δ-溶血素、γ-溶血素、杀白细胞素(Luk)和PVL蛋白(LukS-PV和LukF-PV)。

通过观察白细胞毒性活性在金黄色葡萄球菌中首先发现PVL。Van der Velde，LaCellule，10：401-9(1894)。后来Panton和Valentine能够在来自患有慢性疖病的个体的V8菌株中区分PVL与其它溶血素。Panton P.Lancet，222：506-8(1932)。随后Woodin发现PVL是由两个亚单位LukS-PV和LukF-PV组成。Woodin AM.Biochem.J.73：225-37(1959)和Woodin AM.Biochem.J.75：158-65 (1960)。

通过对兔和人类多形核细胞(PMN)和巨噬细胞的孔诱导已显示PVL具白细胞毒性。Finck-Barbancon等人，Biochim.Biophys.Acta，1182：275-82(1993)。当经皮内注射入兔中时，经纯化PVL诱发严重炎性病变，其导致毛细管扩张、趋化性、PMN渗透、PMN核破裂和皮肤坏死。Prevost等人，J.Med.Microbiol，42：237-45(1995)和Ward等人，Infect.Immun.28：393-7(1980)。PVL的白细胞毒性和溶血性活性涉及两种PVL亚单位的连续结合和协同缔合。首先，LukS-PV与膜靶相互作用(Colin等人，Infect.Immun.62：3184-8(1994))。其后，LukF-PV亚单位与LukS-PV亚单位结合。Woodin，AM和Wieneke AA，Biochem J.105：1029-1038(1967)和Colin等人，同上。

尽管LukS-PV和LukF-PV仅表达于一小部分医院相关金黄色葡萄球菌分离物(Prevost等人，Infect.Immun.63：4121-9(1995))中，但PVL表达似乎在世界范围内普遍存在于社区获得性甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)菌株中。Dufour等人，Clin.Infect.Dis.35：819-24(2002)和Vandenesch等人，Emerg.Infect.Dis.9：978-84(2003)。实际上，CA-MRSA的出现和传播近来已导致各种疾病的爆发，这些疾病包含脓肿和疖病(Lina等人，Clin.Infect.Dis.29：1128-32(1999)和Kazakova等人，N.Engl.J.Med.352：468-75(2005))，以及严重毒血症(诸如坏死性肺炎)。Francis等人，Clin.Infect.Dis.40：100-7(2005)。