[发明专利]抗心律失常药前体化合物、合成方法和用法

说明书

发明背景

充血性心力衰竭(CHF)是一种影响大约2％美国人群的疾病(Sami，M.H.[1991]J.Clin.Pharmacol.31：1081)。尽管在CHF的诊断和治疗上取得了一些进步，但预后仍很差，从诊断时开始5-年死亡率高于50％(McFate Smith，W.[1985]Am.J.Cardiol.55：3A；McKee，P.A.，W.P.Castelli，P.M.McNamara，W.B.Kannel[1971]N.Engl.J.Med.285：1441)。在CHF患者中，存活率在患有左心室功能严重抑制的患者和患有频繁性室性心律失常的患者中最低。患有室性心律失常和缺血性心肌病的患者增加了猝死的危险。与无心动过速的患者相比，具有严重CHF的患者中出现室性心动过速导致猝死增加3倍(Bigger，J.T.，Jr[1987]Circulation 75(suppl.IV)：28)。由于CHF患者中意外猝死的高发病率，因此对这些患者中心律失常的预后的重要性的兴趣持续增长。

几种化合物一直被用于治疗患有充血性心力衰竭患者的心律失常。不幸的是，抗心律失常药物疗法一直令人失望。抗心律失常药物的效力当左心室功能减退时明显下降，使得仅有小部分CHF患者对抗心律失常疗法有迅即感应。抗心律失常药物不能抑制CHF患者的猝死，甚至存在与某些抗心律失常药物有关的死亡率增加的问题(theCAST investigators[1989]N.Engl.J.Med.321：406)。

科学家解释心动过速和心室纤维性颤动具有复杂性质。目前似乎清楚并在本领域内接受：复返是大多数持续性心律失常的根本机理。因此，作为预防室性心律失常的一种手段的心室复极化延长已普遍接受更新的注意点，即集中在治疗心律失常中作为选择药物的III类药物。本发明所称的III类药物是一种按抗心律失常药物的Vaughan-Williams分类划分的一类药物。III类药物通过延长心脏动作电位持续时间(APD)，并由此延长有效不应期(ERP)，同时不影响传导而发挥其主要的抗心律失常作用。由心脏钾通道的阻断带来的这些电生理变化是本领域熟知的。由于心脏钾通道的阻断与心脏收缩功能的抑制无关，III类药物特别适用于CHF患者。遗憾的是，目前存在的III类药物其应用受限于其附加的药理活性、缺乏良好的口服生物利用度或者较差的毒性谱(profile)。目前上市的两种III类药物是溴苄胺(仅i.v.)和胺碘酮(i.v.和p.o.)。

胺碘酮是一种抗心律失常药物，其具有可有益于患有严重心力衰竭的患者的血管舒张剂的性质。胺碘酮一直呈现能改善无症状高级别室性心律失常患者心肌梗塞后的存活率，并且证明对其它抗心律失常药物产生抗性的患者有效且不损伤左心室功能。已将心脏保护剂和与血管舒张剂和β阻断剂协同组合使用胺碘酮的方法描述用于冠状动脉功能不全的患者(美国专利No.5,175,187)。当与抗高血压剂，例如(S)-1-[6-氨基-2-[[羟基(4-苯丁基)氧膦基]氧基]-L-脯氨酸(美国专利No.4,962,095)和佐芬普利(美国专利No.4,931,464)联合使用时，胺碘酮也已被描述用于降低与CHF有关的心律失常。但是，胺碘酮是一种难于使用的药物，原因是其很多的副作用，其中某些是严重性的。

胺碘酮的最严重的长期毒性源于其分布和消除的动力学。其吸收缓慢，具有低的生物利用度和相对长的半衰期。这些特性具有临床上重要的后果，包括给予底药(loading)剂量的必要性、达到完全抗心律失常作用的延迟以及中断给药后的消除药物的延长期。

胺碘酮也可负性干扰多种药物，包括安搏律定、地高辛、氟卡胺、苯妥英、普鲁卡因胺、奎尼丁和华法林。其还可与儿茶酚胺类、地尔硫、普萘洛尔和奎尼丁进行药效相互作用，分别导致α-和β-拮抗作用、窦性静止和低血压、心动过缓和窦性静止、以及扭转型室性心动过速和室性心动过速。也已证实胺碘酮能抑制维生素K-依赖性凝固因子，因此增加了华法林的抗凝效应。

众多的不良反应限制了胺碘酮的临床应用。能出现的严重副作用包括角膜微沉淀、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肝功能失调、肺泡炎、光过敏、皮炎、浅蓝性退色和外周神经病。