[发明专利]放射性标记的纳米颗粒

说明书

技术领域

本发明涉及具有与其非共价键合的放射性同位素的放射性标记的纳米颗粒。所述放射性纳米颗粒可用作放射性药物。还公开了所述放射性标记的纳米颗粒的试剂盒及制备方法。

背景技术

纳米颗粒(NPs)是指具有1-1000nm的直径的固体胶状粒子。在先的关于放射性标记的NPs文献描述了放射性核的离子或盐在NP形成期间、或经由放射性标记单体的聚合而被俘获至NP基质中。这些方法的缺点是放射性标记从一开始即存在，因此所有步骤需要放射性处理技术，将操作者暴露在放射剂量下，增加了放射性浪费的量。另一问题是在制备放射性标记NP期间，发生放射性衰变，导致了成像力的损失。由于NP的制备可能需要几个小时，因此问题是放射性核的半衰期为约数小时或数分钟，而不是数天。

已用^99mTc和¹²⁵I标记了NPs，但每种情况下需要的NP的类型是非常特定的，并且放射性核的掺入不是非常高[Ghanem等，Int.J.Appl.Radiat.Isot.，44，1291-1224(1993)与Roland等，J.Pharm.Sci.，78，481-484(1989)]。纳米颗粒还可以通过共价结合至双官能螯合剂而被标记[如上Ghanem等]。由于空间排列的原因，通常在螯合剂与NP之间使用连接物，其增加了全合成的难度，并且取决于NP的类型，连接物具有有限的适应性。

WO 02/32404公开了具有核心的纳米颗粒，该核心是一个半导体或连接至多个碳水化合物配体上的金属。该核心可以被NMR活性材料如钆或铕掺杂用于体外或体内应用。可以对碳水化合物进行同位素标记以利于探测纳米颗粒。

WO2005/018681公开了与体内生物靶向配体有关的纳米放射性药物。所述纳米颗粒是通过在水介质中还原放射性核来制备的，使得放射性同位素从一开始即存在。

US2005/0019257A1公开了具有表面活性剂涂层的放射性铜磁性纳米颗粒。脂肪酸是优选的表面活性剂。

WO2005/014051公开了水包油乳剂，其包含脂质/表面活性剂涂层的纳米颗粒，由油类似物化合物结合至原子数(Z)大于36的原子上形成。

本发明：

在核药物中使用纳米颗粒以释放放射核用于成像或治疗，所用的NP的性质为调节或以放射核在体内的生物分布为靶向。这可以通过调节定义NP如尺寸、表面电荷、基质、表面涂层、疏水性核与包含的靶向媒介物的参数来实现。现有技术方法中用于调节这些物理化学特性的方法和需要共价连接生物靶向部分以及放射标记提出了非常艰巨的挑战。

本发明提供了放射标记的NPs，其中非放射性地合成NP作为第一步。以该方式，NP的特性(尺寸、表面电荷和表面涂层)可以是多样的，不必考虑与放射性同位素存在有关的因素。作为任选的第二步，生物靶向部分可以被引入，允许相同的NP用于不同特定的体内靶向用途。在最后一步中，采用高百分比的掺入来放射标记NP，以允许选择放射核的方式。这样的系统提供了前所未有的灵活性，简化了放射标记的重要性，并使非放射性试剂盒可以用于制备NP放射物质的用途。

发明详述

在第一种实施方案中，本发明提供了一种放射标记的纳米颗粒，其包含纳米颗粒，该纳米颗粒具有：

(i)含有铜、银、铂或金或其组合的金属核心；

(ii)围绕所述核心的亲脂性涂层，其含有多个结合在所述核上的C_2-25有机硫醇其中所述硫醇可以是相同的或不同的，并且可以呈还原(即硫醇)形式或呈氧化形式(即二硫化物)或其组合；

其用至少一种非共价结合至所述纳米颗粒上的放射性同位素来标记。

术语“纳米颗粒”是指近圆球状、尺寸为1-1000nm的粒子。

术语“金属核心”是指固体金属胶体粒子，其形成了纳米颗粒的最内层。合适的核心材料是贵金属，尤其是铜、银、金或铂或其组合。优选的核心材料是金和银，最优选的材料是金。由一种或多种铜、银、铂或金的混合物形成的纳米颗粒核心也被设想用于本发明中。当应用这样的混合物时，优选的实施方案是使用合金。这样的合金包含：Au/Ag、Au/Cu和Au/Ag/Cu。本发明的纳米颗粒的金属核心优选非放射性的。

核心的平均直径优选为0.5-100nm，更优选为1-50nm，最优选为1-20nm。平均直径可以采用本领域熟知的技术如透射电子显微镜进行测量。