[发明专利]高度选择性血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂和其用途

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技术领域

无

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正如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)等血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor，SNRI)的近期发展所证明，神经科学和女性健康药物的市场已经正在趋于将血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRI)用作各种病症的第一线治疗。这与传统上使用选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)形成对比。尽管SSRT和SNRI的副作用概况与更早的三环类抗抑郁药化合物相比严重程度更低，但仍然存在一些与这些SSNI和SNRI的选择性或其它神经元受体结合(蕈毒碱受体、组织胺受体和α-肾上腺素能受体等)有关的不良副作用。与这些受体结合会产生副作用，诸如口干、嗜睡、食欲刺激和一些心血管病危险因素。

SNRI的较高去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)活性也涉及许多副作用且因此限制其应用。举例来说，目前可用的SNRI对于肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)的治疗具有有限的应用，这是因为存在与较高NE活性相关的便秘副作用。SNRI的另一个潜在副作用是，在较高剂量下舒张压适度增加，并且这一副作用与较高NE活性相关。此外，潜在过度剂量情形与过量肾上腺素能刺激、癫痫发作、心律不整、心搏徐缓、高血压、低血压和死亡相关。

需要的是通过血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制作用来治疗与血清素和去甲肾上腺素不平衡相关的病状的替代组合物，并且达到较低突触后受体结合的功效，和降低的副作用[(H.Hall，等人，Acta pharmacol et.toxicol.1984，54，379-384)]。

发明内容

本发明提供一种具有血清素和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂活性的新颖化合物。不希望受理论束缚，认为这些化合物将展现因与突触后神经元受体结合而引起的副作用，所述受体例如组织胺、蕈毒碱、α-肾上腺素能、血清素(各种类型)、多巴胺、阿片、苯二氮卓受体等。这种化合物是更具选择性的双重再摄取抑制剂，其血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制活性比率与先前的SNRI不同。

一方面，本发明提供以下结构的化合物：

R²＝Cl、F、Br、CH₃、CF₃、SCH₃、NHCH₃、NO₂、CN、OH、OC₁-C₆烷基、经取代的OC₁-C₆烷基

或其前药或医药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。

另一方面，本发明提供使用本发明的化合物治疗有需要的受检者的重度抑郁症、血管舒缩症状、肠易激综合征、早泄、疼痛和尿失禁的方法。

在另一实施例中，本发明提供制备式A：

其中Y为C或一键

或式B化合物的方法：

其中X为C、N或O；且Y为C或不存在；当X为C时，R²是选自H、卤素、CF₃、苯基、SCH₃、OH、NHCH₃、OC₁-C₆烷基和经取代的OC₁-C₆烷基；且当X为N时，R²是选自H、苯基或CF₃。

本文中所述的这些方法选择性提供顺式构型的化合物。在一实施例中，本发明的化合物呈大于50％顺式非对映异构体的构型。在另一实施例中，本发明的化合物呈大于95％顺式非对映异构体的构型。

本发明的其它方面和优点将由以下详细描述而显而易见。

附图说明

图1提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的X射线粉末衍射图。

图2提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的吸湿性曲线图。

图3提供1-[-2-二甲基氨基-1-(4-苯酚)-乙基]-顺-1，4-环己二醇的DSC图。