[发明专利]改变粘膜内衬生物物理特性的配方

说明书

相关申请案的交互参考

本申请案主张2005年5月18日申请的U.S.S.N.60/682,356，标题为″Formulations for Alteration of Biophysical Properties of MucosalLining″的优先权。

技术领域

本发明乃属于用以控制粒子自粘膜表面散布，且改变药物分子及病原体摄入动力学的配方及方法的领域。

背景技术

许多器官具有液态粘膜内衬(mucosal lining)，其生物物理特性可帮助或妨碍正常功能。许多有害健康的影响与粘膜内衬的特性有关，例如，在正常呼气期间从上呼吸道粘膜内衬流体(UAL)散布的粒子可能带有存活的传染性细菌或病毒病原体，如，严重急性呼吸道综合症(″SARS″)、流行性感冒、结核病，其能够经由吸气散播至健康个体；UAL的表面张力已经显示在阻塞性睡眠窒息综合症中起重要作用；以及病毒/分枝杆菌(mycobacteria)对肠道粘膜内衬的改变随着时间可导致发炎性肠道疾病。经控制的粘膜内衬生物物理特性的改变可有效地治疗/预防许多此类有害健康的影响。此外，粘膜内衬生物物理特性可影响病原体及药物分子摄入体内，因此操作这些特性可用以阻挡病原体摄入或增进药物分子摄入/生体利用率。

空气传播为病原体传染的主要途径之一。由源自肺部及鼻腔的粘液滴所组成的悬浮微粒为人类或动物咳嗽或单纯呼吸时产生。这些生物悬浮微粒可包括病原体，其在所暴露的人体或动物吸气时传播疾病。此外，在上呼吸道产生的呼吸病原性生物悬浮微粒可能再次被宿主吸入而导致恶化患病结果的实质传染。

病毒及细菌传染病为高度频繁接触传染性，特别是当由呼吸散布时。关于已知由冠狀病毒导致的SARS的报告证实，经由空气接触传播时，传染病可以多快的速度散布。其它疾病，如流行性感冒，是经空气接触散布且快速地达到流行病比例，在老人及免疫功能不足的人口中造成大量的死亡。

呼吸性传染病流行病不限于人类。口蹄疫病毒(FMDV)为口蹄疫(FMD)病原媒介，其为牛、猪及其它偶蹄动物的疾病。FMD的特征为在感染动物的舌头、鼻子、鼻口部分及冠状带形成水泡。数个独特的特征使得此病毒成为今日世界上经济破坏性最强大的疾病之一。可由接触及悬浮微粒传播的容易性结合其引发感染的增强能力，事实上会使得在畜群的大部分动物，假若不是全部，将罹患FMD。FMDV在感染动物的组织及器官中的长期存活性，特别是在冷冻时，创造出其藉由食物链在国内及国际传播的机会。多种血清型(serotype)及许多亚型(subtype)减少疫苗的有效性及可靠性。在接种疫苗的动物及自FMD康复的动物中发展成带原者的可能性提供额外的潜在新爆发来源。这些特征创造出的疾病对世界家畜营运具有重要的经济影响。在英国家畜中的FMD流行病仍存有令人持续关心的原因，在先前未受影响的区域仍持续出现新病例(Ferguson，et al.，Nature 2001 414(6861)：329)。在疾病散布动态模型所得的参数评估显示需要扩大剔除程序(extended cullingprogram)以控制流行病至所达成的程度，但证明在爆发早期使用最有效率方法的规模中可能实质上减少流行病。

除了减少或避免由UAL「散布」的接触传染性悬浮微粒媒介外，改变体内粘膜内衬生物物理特性可达到几个其它目的。一个为控制阻塞性睡眠窒息(OSA)的发生。OSA在睡眠期间发生且与上呼吸道频繁关闭与再打开有关。OSA是由睡眠松弛的喉部肌肉使喉咙在吸气期间完全收缩而造成，且在具有窄喉咙的人中特别常见(遗传或因为外在因素，如：肿胀、脂肪沉淀等)。某些过敏症药物，如，抗组织胺及酒精摄取亦可能松弛喉咙而导致OSA。在大约4％的全体人口中可观察到慢性OSA，且慢性OSA导致夜晚频繁的觉醒及增加呼吸作工(work-of-breathing)而可能引起在正常活动时疲劳及突然睡眠发作。在麻醉兔子的研究证实UAL的表面张力影响兔子上呼吸道的开放性且推测UAL的表面特性可能对OSA的发生起重要的作用(Kirkness，J.P.etal.J Physiol 2003，547.2 pp.603-611)。