[发明专利]3－[2－（二甲基氨基）甲基－（环己－1－基）]－苯酚马来酸盐及其结晶形式

说明书

技术领域

本发明涉及马来酸和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的盐，优选1∶1组合物，涉及所述盐的稳定结晶形式，和涉及其制备方法，涉及药物组合物和涉及所述盐在组合物中作为药物活性成分的用途。

背景技术

EP-A1-0 753 506描述了具有止痛作用的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚。在该文本中提及，盐可以由游离碱形成，然而，马来酸并没有提及为可能的阴离子。在实施例中，仅仅提供了盐酸盐，即，与一价阴离子的盐。EP-A1-0 753 506中并不包含任何关于其中化学计量比的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚与二价阴离子可以存在的暗示，例如一半或者1∶1盐。3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚盐酸盐的更详细研究表明，该结晶固体物质的特征在于显著的多晶型现象，和形成多种晶体以及亚稳定形式。此外，该盐酸盐具有形成水合物和溶剂化物的强烈倾向，这对于有目的的生产特定结晶形态是显著不利的。另外地，已经证实，晶体3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚盐酸盐毫无疑问具有吸湿性。3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚盐酸盐的该性能范围显然使其难于使用该活性物质提供具有在存贮期间同样保持可重现性能的药物组合物。为了实现这些目的，至少需要昂贵的保护措施。

发明内容

现已惊人地发现，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚与马来酸形成为结晶固体物质的马来酸盐，优选在组合物中表现出比例为1∶1的马来酸阴离子和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚。此外，还惊人地发现，该马来酸盐没有吸湿性，在空气中稳定和不形成任何水合物或者溶剂化物。还惊人地发现，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐能够仅仅形成少数，即两种结晶的，在低温或者高温下稳定的形式和所述可识别的亚稳定形式转化为在室温下稳定的形态A。在更高温度下稳定的形态B同样可以转化为形态A，其中在低温下两种形态可能以混合物形式存在。结晶形态A的特征还在于在低于100℃的温度下具有高的化学稳定性。此外，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐还表现出有价值的生物学特性，比如，例如良好的溶解性，特别是在极性和质子(protischen)溶剂中(包括水)，和良好的生物利用度。由于它的该性能范围，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐显著适用于配制药物组合物。

本发明的主题首先是马来酸与3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的盐，其中优选式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐。

根据本发明的化合物，比如式I的化合物，在环己烷环的1和2位置上各自含有一个手性C原子。根据本发明的化合物，比如式I化合物，包括所有立体异构体和立体异构体的混合物。优选表现出苯基环和二甲基氨基甲基基团的反式构型(1R，2R-或者1S，2S-构型)的非对映异构体或者对映异构的非对映异构体的混合物，其中非常特别优选具有绝对构型(1R，2R)的对映异构体。

3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的(1R，2R)-对映异构体的结构显示如下：

式I化合物可以以类似于EP-A1-0 753 506中用于生产其盐的一般描述的方法的方式获得，由游离碱开始和在水存在下与马来酸或者马来酸酐反应。游离碱3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚可以，例如，由EP-A1-0 753 506的实施例9和10中所述的盐酸盐进行分离。为此，将盐酸盐溶于有机溶剂中，与含水无机碱合并，例如碱金属碱或者还可以为碱金属碳酸氢盐(比如LiOH、NaOH、KOH、NaHCO₃和KHCO₃)，和将有机相分离。可以对有机相进行干燥，和或所述碱可以以常规方式分离，或者任选在从溶剂中蒸发浓缩之后直接用于盐形成。

惊人地发现，当对温度进行监控和不使用超过100℃的温度时，盐的形成仅仅导致结晶形态。

本发明的主题还提供用于制备式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的方法，该方法包括合并3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚和马来酸，其中优选至少一种组分以溶解或者悬浮形式存在。